发育毒性和致畸作用培训课件
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❖ 胎儿期：从器官形成结束直到分娩。该期毒物主要引起生长 迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，偶见死胎。
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
发育毒性和致畸作用
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2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
发育毒性和致畸作用
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2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
发育毒性和致畸作用
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变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
发育毒性和致畸作用
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胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。
❖ 例如反应停对大鼠和小鼠无任何致畸作用，而对人 却可引起海豹畸形。
发育毒性和致畸作用
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2.3 母体毒性与发育毒性
❖ 母体毒性是化学毒物对妊娠母体的有害效应。
❖ 母体毒性可直接或间接影响发育过程。影响发育的 母体因素主要有遗传学、疾病（如感染）、营养 （如叶酸缺乏）、应激（如对噪声应激）和胎盘毒 性。
❖ 2.2.3 发育毒性的物种差异
发育毒性和致畸作用
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2.2.1 发育各阶段发育毒性作用的特点
❖ 着床前期（分化前期）：受精至完全着床。
❖ 人为妊娠12天内。该期很少有畸形发生，毒物一般致胚泡死 亡（着床前丢失）。
❖ 器官形成期：完全着床至硬腭闭合。人为妊娠3-8周。该期 毒物最易引起畸形，也可引起胚胎死亡和生长迟缓。
2 发育毒性与致畸性
❖ 2.1 基本概念 ❖ 2.2 发育毒性作用的特点和影响因素 ❖ 2.3 母体毒性与发育毒性 ❖ 2.4 父源性发育毒性
发育毒性和致畸作用
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2.1 基本概念
❖ 畸形（malformation）
❖ 变异（variation）
❖ 胚胎毒性（embryo-fetal toxicity）、 胚 体毒性（embryotoxicity）与胎体毒性 （fetoxicity）
发育毒性和致畸作用
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思考题
❖ 1 解释：发育毒性、畸形、变异、母体毒性。 ❖ 2 发育毒性有哪些表现?
发育毒性和致畸作用
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❖ 结构异常：胎儿解剖学形态结构异常—畸形。 ❖ 功能缺陷：发育期生理、生化、免疫、行为、智力等异常。 ❖ 出生缺陷：出生前即已形成的畸形和功能缺陷。 ❖ 不良妊娠结局：妊娠后不能生产外观和功能正常的子代。
发育毒性和致畸作用
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2.2 发育毒性作用的特点和影响因素
❖ 2.2.1 发育各阶段发育毒性作用的特点 2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
发育毒性和致畸作用
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发育毒性
❖ 发育毒性是有害因子对子代个体发育为成体之前诱发的任何 有害影响。主要表现为：
❖ 发育生物体死亡：是孕体着床前后死亡。早期被子宫吸收、 中期被排出（流产）、晚期成为死胎。其是化学物质引起胚 胎毒性的最严重表现。
❖ 生长改变：一般指发育迟缓。是胎儿的生长发育较正常的胎 儿缓慢，表现体重、身长增长和骨骼钙化等缓慢。判断标准 为胎儿的平均体重低于正常对照组的2个标准差。
❖ 发育毒性（developmental toxicity）
发育毒性和致畸作用
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畸形
❖ 畸形：是发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。 ❖ 严重畸形（major malformation ）：对外观、生
理功能和（或）寿命有明显影响。 ❖ 轻微畸形（minor malformation ）：对外观、生
理功能和（或）寿命有轻微影响或没有影响。 ❖ 致畸物（致畸原，teratogen）：是能引起畸形的
❖ 母体毒性与致畸作用时间存在3种关系：母体毒性 不伴致畸作用；母体毒性伴有多种致畸作用（有时 在不引起母体毒性的剂量水平就可引起致畸作用）； 母体毒性伴有特征性的致畸谱（严重性和发生率与 母体毒性直接相关）。
发育毒性和致畸作用
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2.4 父源性发育毒性
❖ 父源性发育毒性或出生缺陷是由雄性因素引 起的发育毒性或出生缺陷。
❖ 引起父源性发育毒性或出生缺陷的因素主要 有：遗传缺陷、年龄因素（过小和过大）和 外界暴露因素（如放化疗、药物、烟酒）。
❖ 其子代发育异常结局可表现为：流产、死胎、 低出生体重、畸形、功能障碍及儿童肿瘤等。
发育毒性和致畸作用
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3 致畸(发育毒性)作用机制
❖ 致畸(发育毒性)作用机制包括： ❖ 基因突变与染色体畸变； ❖ 干扰基因表达； ❖ 细胞损伤与死亡； ❖ 干扰细胞-细胞交互作用； ❖ 胎盘毒性； ❖ 干扰母体稳态。
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
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2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
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2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
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变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
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胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。
❖ 例如反应停对大鼠和小鼠无任何致畸作用，而对人 却可引起海豹畸形。
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2.3 母体毒性与发育毒性
❖ 母体毒性是化学毒物对妊娠母体的有害效应。
❖ 母体毒性可直接或间接影响发育过程。影响发育的 母体因素主要有遗传学、疾病（如感染）、营养 （如叶酸缺乏）、应激（如对噪声应激）和胎盘毒 性。
❖ 2.2.3 发育毒性的物种差异
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2.2.1 发育各阶段发育毒性作用的特点
❖ 着床前期（分化前期）：受精至完全着床。
❖ 人为妊娠12天内。该期很少有畸形发生，毒物一般致胚泡死 亡（着床前丢失）。
❖ 器官形成期：完全着床至硬腭闭合。人为妊娠3-8周。该期 毒物最易引起畸形，也可引起胚胎死亡和生长迟缓。
2 发育毒性与致畸性
❖ 2.1 基本概念 ❖ 2.2 发育毒性作用的特点和影响因素 ❖ 2.3 母体毒性与发育毒性 ❖ 2.4 父源性发育毒性
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2.1 基本概念
❖ 畸形（malformation）
❖ 变异（variation）
❖ 胚胎毒性（embryo-fetal toxicity）、 胚 体毒性（embryotoxicity）与胎体毒性 （fetoxicity）
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思考题
❖ 1 解释：发育毒性、畸形、变异、母体毒性。 ❖ 2 发育毒性有哪些表现?
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❖ 结构异常：胎儿解剖学形态结构异常—畸形。 ❖ 功能缺陷：发育期生理、生化、免疫、行为、智力等异常。 ❖ 出生缺陷：出生前即已形成的畸形和功能缺陷。 ❖ 不良妊娠结局：妊娠后不能生产外观和功能正常的子代。
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2.2 发育毒性作用的特点和影响因素
❖ 2.2.1 发育各阶段发育毒性作用的特点 2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
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发育毒性
❖ 发育毒性是有害因子对子代个体发育为成体之前诱发的任何 有害影响。主要表现为：
❖ 发育生物体死亡：是孕体着床前后死亡。早期被子宫吸收、 中期被排出（流产）、晚期成为死胎。其是化学物质引起胚 胎毒性的最严重表现。
❖ 生长改变：一般指发育迟缓。是胎儿的生长发育较正常的胎 儿缓慢，表现体重、身长增长和骨骼钙化等缓慢。判断标准 为胎儿的平均体重低于正常对照组的2个标准差。
❖ 发育毒性（developmental toxicity）
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畸形
❖ 畸形：是发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。 ❖ 严重畸形（major malformation ）：对外观、生
理功能和（或）寿命有明显影响。 ❖ 轻微畸形（minor malformation ）：对外观、生
理功能和（或）寿命有轻微影响或没有影响。 ❖ 致畸物（致畸原，teratogen）：是能引起畸形的
❖ 母体毒性与致畸作用时间存在3种关系：母体毒性 不伴致畸作用；母体毒性伴有多种致畸作用（有时 在不引起母体毒性的剂量水平就可引起致畸作用）； 母体毒性伴有特征性的致畸谱（严重性和发生率与 母体毒性直接相关）。
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2.4 父源性发育毒性
❖ 父源性发育毒性或出生缺陷是由雄性因素引 起的发育毒性或出生缺陷。
❖ 引起父源性发育毒性或出生缺陷的因素主要 有：遗传缺陷、年龄因素（过小和过大）和 外界暴露因素（如放化疗、药物、烟酒）。
❖ 其子代发育异常结局可表现为：流产、死胎、 低出生体重、畸形、功能障碍及儿童肿瘤等。
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3 致畸(发育毒性)作用机制
❖ 致畸(发育毒性)作用机制包括： ❖ 基因突变与染色体畸变； ❖ 干扰基因表达； ❖ 细胞损伤与死亡； ❖ 干扰细胞-细胞交互作用； ❖ 胎盘毒性； ❖ 干扰母体稳态。