非典型淋巴增生性疾病

<血管免疫母细胞性淋巴结病 伴异常蛋白血症>
1.临床表现 全身淋巴结肿大、肝脾肿大、高丙种球
蛋白血症、皮疹、发热、盗汗、消瘦 抗体介导的贫血、Coombs试验常阳性 感染 偶检出M蛋白
2.病原学： 未明，和下列因素可能有关
药物：抗生素、抗惊厥药 病毒感染
3.病理学 分支状血管明显增生（和VEGF有关） 含丰富胞浆的T细胞显著增生 免疫母细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞侵润、树突
3.增加T细胞反应 ——EBV-LPD是一免疫调节障碍的并发症
4.外科切除和/或放疗 ——适用于局灶性病变
抗病毒治疗
机理：减少病毒复制，限制感染性B淋巴细 胞数量
药物：Acyctovir, Ganciclovir 疗效：尚有争论，很少单独应用，效果难
以评价（常同时减少免疫抑制剂） 毒性：少、轻
IFN
3.病原学 病因未明
1)编码IL－6基因表达 将IL－6基因经逆转录病毒感染小鼠，可产生 CD的典型表现及病理改变 临床用人抗IL－6受体抗体，或抗IL－6抗体均可 改善症状
2)HHV-8感染 25%的多中心型伴HHV-8感染，使IL－6产生 但大部分CD患者无HHV-8感染的证据
4.治疗 1)局灶型 外科切除、放疗，常获满意的结果 2)多中心型 A.皮质激素，部分病人效果好 B.联合化疗，注意易并发严重感染，适用于 激素无效者
〔病理〕 1.淋巴滤泡增生 2.浆细胞、嗜酸性粒细胞、免疫母细胞增生 3.T细胞区扩大及窦内组织细胞增生 但尚不足以判断为恶性，即ML
〔诊断〕 必需结合临床，包括药物史、家族史 病理应做免疫组化检查 争取做核型、基因性分析及病毒学有关检测
<药物相关性淋巴增生>
淋巴结病理： 新鲜的滤泡增生，副皮质区扩张 多形的免疫母细胞浸润 灶性坏死 Read-Sternberg 样细胞
失控
驱动
多克隆B及T淋巴细胞浸润淋巴结和实
质脏器
噬血细胞（组织细胞）增生致死
<原发和继发免疫缺陷时EBV相关淋巴 增生性疾病(EBV-LPD)的治疗策略>
1.控制B淋巴细胞增殖 2.促进EBV-CTL的发生
<EBV-LPD的治疗途径>
1.抗病毒治疗 ——EBV-LPD是病毒感染的并发症
2.细胞毒治疗 ——EBV-LPD是一恶性过程
机理：1.抗病毒；2.抗B淋巴细胞增殖 3.免疫调节，增加T淋巴细胞
争论理由：1.增加感染危险； 2.增加排异反应及GVHD 3.有可能抑制骨髓
在PTLD中，有报告CR达40～50％。
细胞毒治疗
抑制B淋巴细胞增殖 控制移植后并存的排异及GVHD 存在问题：
1.抑制EBV-CTL 2.传统剂量可致脏器毒性，增加感染
C.ABMT
<EBV相关淋巴增生性疾病的早期诊断>
1.血EBV的DNA半定量检测 2.周围血出现不典型淋巴细胞 3.有发热、乏力、恶心、呕吐等症状 发生于原发性或继发性免疫缺陷者，而 非正常人
<EBV感染与淋巴细胞增生>
B淋巴细胞适度增生(多克隆性)
初发
制约
驱动
EBV感染 启动 记忆性细胞毒性T淋巴细胞(EBV-CTL)
<Castleman’s. CD>
其他名称： 巨大淋巴结增生 血管滤泡性淋巴结增生 血管瘤性淋巴样错构瘤 淋巴结错构瘤 Castleman淋巴结增生
1.临床表现 变异大 1)局部肿块全身性病变（广泛淋巴结肿
大、肝脾肿大、发热盗汗、消瘦、自家 免疫表现、反复感染）
2)疾病可缓解、呈慢性稳定状态、也可迅 速致死
非典型淋巴增生性疾病
Atypical Lymphoproliferative Disease, ALD. 〔 1.药物相关淋巴增生性疾病，包括长期使用免疫
抑制剂后发病者 2.自家免疫性疾病中的淋巴增生性疾病 3.自家免疫性淋巴增生综合征（ALPS） 4.血管免疫母细胞淋巴结病（AILD） 5.Castleman’s病（CD） 6.EBV及其他病毒相关淋巴增生性疾病 7.器官移植后淋巴增生性疾病（PTLD）
在EBV感染后，尚未发生LPD前即治疗。 血EBV的DNA半定量检测为确诊的依据。 和历史资料比较，抗病毒治疗和/或高效 价IVIG均显示有效。但仍有争议，理由： 1.仍有PD发生；2.无随机对照资料。 其他手段：抗CD20单抗，具吸引力，但尚
无任何经验性的报告。
外科切除和/或放疗
适用于局灶性病变 有报告对病理学呈单形态，单克隆或
代表性药物： 苯妥英钠 免疫抑制剂应用后伴EBV感染
<自家免疫疾病与LPD>
发生率 ： RA病人体外自发的B细胞克隆转化率增加5倍 SJÖgren’s综合征发生ML的危险增加44倍
可能机理： T细胞抑制功能缺陷 免疫抑制剂的长期应用
<自家免疫性淋巴增生综合征, ALPS>
1.临床表现： 全身性淋巴结肿大，肝脾肿大 高丙种球蛋白血症 常伴发AIHA、Guillain-Barre’综合征、
<增强EBV-CTL治疗>
GM-CSF：增强对肿瘤抗原的最初免疫性 CTL反应，作为疫苗佐剂可增 强T细胞抗病毒或抗肿瘤反应
故推测GM-CSF可增加EBV-CTL特异性免疫， 降低PTLD的发生率，而不增加排异或GVHD 的危险。
报告4例无关供者的BMT，使用GM-CSF，3例 有效。
<PRE-EMPTIVE THERAPY>
进展性组织学病变者，也可治愈。
<原发性免疫缺陷和EBV-LPD>
遗传性免疫缺陷者，淋巴增生性疾病发生率： 包括良性淋巴增生及淋巴瘤、暴发性传单(FIM) 此种ML： 1.病灶常分散，且为结外肿块。 2.病理上，以大B细胞多见，少数为Burkitt-like 细胞及T细胞，HD也可见到。 3.大部分是患者未能检出EBV，表明EBV不是 LPD的唯一原因。 4.抗病毒治疗无效。抗ML的化疗，CR为50％～ 70%，CR者总寿命为32个月，5年DFS少于正 常人的ML。
全相配、供者BM去T细胞、选用TBI 5)受者年龄小（大多<5岁），血清EBV（－）
3.临床表现 IM样综合征，伴浅表淋巴结肿大、发热、肝炎 淋巴间质性肺炎 脑膜脑炎 少数病人显暴发性，病变弥漫，累及多系统，
可有败血性休克的类似表现。
4.病理学
典型的病理改变为淋巴组织中有大量浆细胞 样B淋巴细胞，伴少量T淋巴细胞，常有局灶 坏死区。
状细胞、小B细胞混合增生 淋巴结结构破坏，生发中心 近发现：
TNF、IL-6，可能和T细胞及血管增生有关 血清Fas蛋白细胞增生
3.分子生物学、遗传学异常 基因重排：TCR 占80%
IgH 占5~10% 染色体异常：3.5.X呈三体
伴基因重排和/或染色体异常者，WHO分类 系统建议归入周围T细胞淋巴瘤，如无，则仍 称AILD
T细胞免疫增强剂
1.非特异性途径 优点： 方便、价廉 缺点： 增加排异、GVHD 原发免疫缺陷及BMT患者无足够的T
细胞免疫 不特异性刺激EBV-CTL的产生
2.特异性途径 由EBV血清的志愿者体内制备EBVCTL，输注给EBV-LPD者。
优点：特异性强 不增加排异及GVHD
缺点：工艺复杂昂贵
高危移植：肺、小肠、去T的BMT 发生率为10～30％
PTLD通常发生于移植后6个月内，因此时EBVCTL免疫尚未建立
2.危险因素 1)移植类型 2)SOT因排异事件使用强化免疫抑制剂的频率 3)AllO－BMT（包括脐血移植）使用强烈免疫抑
制剂及治疗GVHD，尤其是抗T细胞抗体的应用 4) AllO－BMT时，供者年龄大、供受者间HLA不
各种临床表现的百分率：
浅表淋巴结肿大 100％
腹腔淋巴结肿大 53％
纵隔淋巴结肿大 47％
脾大 79％
肝大 63％
浮肿或胸腔积液 48％
皮疹 37％
神经系病变 24％
实验室检查：贫血、ESR 、ALB、多克隆Ig 、
少见的有WBC 、PLT 、蛋白尿、Cr
2.病理学 1)透明血管型（占90%） A.淋巴结生发中心，套区向心性扩张 伴洋葱皮样改变 B.单一血管从生发中心延伸，数量不一 的嗜酸性或透明状物质围绕血管分布 滤泡内血管，伴数量不一的浆细胞增生 2)浆细胞型（占10％） 血管增生及滤泡周围洋葱皮样结构轻于上型 浆细胞浸润明显，成片增生 免疫组化，基因重排研究如显示单克隆性，表 示已转化为ML
分子生物学检测淋巴细胞基因重排结果，显 示多克隆、寡克隆或单克隆增生，甚至在同 一病人的不同病损处。
病损处EBV（原位杂交），偶尔为，尤 其在移植后1年以上发病者。
5.治疗 必需减少免疫抑制剂的使用 病变局限、显多形性、类IM的病例有效 对减少免疫抑制剂使用后无反应，或并发排异
或GVHD者，则需更强的治疗（具体同EBVLPD的治疗）
<继发性免疫缺陷和EBV-LPD>
HIV/AIDS人群。 肿瘤病人应用免疫抑制剂 器官移植后应用免疫抑制剂病人 偶见于老年人，营养不良者
<移植后EBV-LPD（PTLD）>
1.发生率： USA 500～1500例新病例/年
低危移植：肾、心、肝及非去T的BMT， 发生率为1~5%，ABMT为1~2%
低剂量细胞毒治疗
对PTLD效果和标准的NHL方案相同； 为同时并发的排异或GVHD，剂量已足 够；病人仍可产生EBV-CTL，且产生的 比例>正常人EBV血清的对照者，推测 可能刺激内源性IFN
抗B细胞单抗
抗CD20、CD21、CD23单抗 B淋巴细胞增殖，有治疗成功的报告 不抑制EBV-CTL Ig产生，需补充IVIG预防感染
荨麻疹、肾小球肾炎、ITP 常发生在2岁之内 极少数病例进展为NHL、结节型HD
Leabharlann Baidu
2.病理学： 淋巴结副皮质区内CD4－、CD8－ T细胞 浆细胞、小淋巴细胞、免疫母细胞多形性浸润 新鲜滤泡增生 组织细胞吞噬碎片 近发现大多有Fas基因杂合子突变
少数为Caspase 10突变，或Fas基因介导的 凋亡