肝素
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药物－药物相互作用-1
• 前列地尔-出血危险↑ • 阿替普酶、瑞替普酶、链激酶、尿激酶 - 不主张 并用因出血危险↑，过度出血，相加作用 • 抑肽酶-会延长凝血时间但作用机理不同 • 阿司匹林-出血危险↑，抑制血小板功能 • 华法林-相加作用 • 氯吡格雷-相加,出血危险↑，虽健康受试者未见 相互作用报道但应监测出血情况，特别是GI出血
药物－药物相互作用-2
• 头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮＋舒巴坦、拉氧头孢出血危险↑，抑制PLT功能，减少凝血因子合成 • 合用地西泮、氯氮卓、奥沙西泮、罗拉西泮，会导致 游离型西泮升高150%～250% • 右旋糖酐70，减低红细胞黏度，出血危险↑ • 红细胞生成素-肾衰病人要明显增加肝素量（从治疗前 1071±335 u/h到1558±486 u/h 贫血完全纠正) • 硝酸甘油-降低抗凝效果，临床可能需增加肝素量或调 大肝素滴注速度
肝素不良反应－其它－2
• 眼睛：可能发生过敏性结膜炎 • 骨骼肌－骨质疏松：治疗剂量的肝素可 导致严重的骨质疏松，可能与肝素影响 VitD 和钙代谢或酶抑制有关。不可能预 测骨质疏松，但低剂量相对安全些，鉴 于 "better safe than sorry" 的态度建 议在用肝素期间应每天补充 1 ～ 2g 钙和 1500U的vitD
• 因为这些并发症在开始治疗的最初几天 并不常见，急性静脉栓塞或肺栓塞病人 用肝素只是几天，然后就改为口服抗凝 剂，这样就可预防90% 以上因肝素引起 的血小板减少或血栓形成
肝素、LMWH不良反应－CNS－1
• FDA曾警告临床医生如果因肝素（包括低 分子肝素或肝素样物质）产品引发的脊 柱内出血（硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻 醉、脊髓穿刺时），可有脊椎血肿和永 久性麻痹（瘫痪）的潜在危险
因肝素来源于动物，所以应慎用于有过敏史者 肾病、肝病、经期高血压、有内置导管的病人 如给孕妇长期皮下注射肝素也应小心 有些统计学数据表明60岁以上的老人出血并发 症的风险要大 糖尿病或肾功能不全者对肝素诱导的醛甾酮过 少症和高血钾更敏感，故用药时务必监测血钾 慢性酒精中毒者 日剂量>22500u者应避免有创损伤 硬膜外麻醉或脊髓穿刺者
肝素不良反应－内分泌和代谢
• • • • • • 高血钾 醛固酮过少症 脂代谢异常 垂体出血 卟啉症 甲状腺激素水平升高Laji K, Rhidha B, John R et al:
Abnormal serum free thyroid hormone levels due to heparin administration. Q J Med 2001; 94:471-473
• 孕期使用是安全的，因大分子不易过胎盘，但≯3m，且 ≯15000u/d，孕38w后仍需用有增加产后出血的危险 • 不经乳汁分泌
肝素注射剂的贮存和稳定性
• 15～30℃避光保存
• 在G中的稳定性数据有争议，肝素的来源、浓 度、抗凝剂活性的测定方法、pH、离子强度、 G的浓度和产地都有影响 • 在NS中稀释后贮于聚丙烯塑料注射器中无需冷
抗凝药－肝素
肝素－治疗学地位
• 高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW 3000～30000 • 来源于动物组织如肺、肝和小肠肥大细胞
• 用来抗凝和抗血栓
• 临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅 • 机理尚未完全证明，可能与不同蛋白质直接结合， 通过影响内在凝血系统基本组成而发挥抗凝作用
肝素给药
• 皮下或静脉给药，根据用途选择
• 建议用普通肝素或低分子肝素都要监测血钾 • 特别是慢性肾衰、DM或合用其它已知可造成高血 钾的药时，钾会高于正常水平
肝素不良反应－其它－1
• 泌尿生殖系统：阴茎异常勃起、尿变橙色或红色 • 肝毒性 59 ％的用牛肝素的病人和 27% 用猪肝素的病人会 有酶水平（ ALT、 AST ）升高，与男性和基线酶水 平较高相关，80%停药后酶水平恢复正常 36％的病人乳酸脱氢酶不正常，但未见肝功受损 建议长期接受肝素治疗者应注意监测肝毒性症状
问题2－TOPICAL
• 问：外用肝素是否可用于血栓性静脉炎？ • 答：如喜疗妥类产品，虽未在美国市场上 获准使用，但在其他国家用于治疗血栓性 静脉炎和皮下出血 • 外用肝素是安全的，无明显副作用（个别 接触性皮炎与辅料的降解物有关） • 与注射给药相比，其治疗意义尚需验证
肝素的药动学
• po不吸收，im吸收不规则且疼、形成血肿 • sc吸收因人而异，甚至同一病人每天亦有差别。给 药后20～30 min发挥抗凝作用 • Vd 0.07 L/kg，与低密度脂蛋白结合 • 肝代谢后肾清除，t1/2约1.5 h，吸烟者略延长
妊娠用药
• FDA认为妊娠药C类，澳大利亚也为C类 • Brill-Edwards 建议对有栓塞史和验血 不正常的孕妇可在产前选用肝素但要定 期随访检查 Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M et al:
Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism; Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1439-1444
• 维持外周静脉导管通畅：100u/mL，q6或q8h冲
比较肝素的静脉输注和皮下注射
• 两种方法等效 • 故在治疗急性近端DVT时可用皮下给药替 换静脉输注 • Meta 分析也证明了皮下给药的有效性和 安全性
Hommes Dw et al.Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous heparin administration in the initial treatment of deep vein thrombosis. Ann Intern Med 1992; 116:279-284
肝素不良反应－血液系统-1
• DIC、出血，主要位点在肠道、皮肤和生 殖泌尿道，出血发生率为1.5%～20%（尽 管常规发生率报告为5%～10%） • 单独监测凝血时间不能确保预防出血 • 停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全 血或新鲜冻血浆对抗（提供凝血因子） • 静注1％硫酸鱼精蛋白中和
肝素不良反应－血液系统-2
肝素、克赛、法安明不良反应－高血钾
• sc 给药后 7 ～ 8% 会出现，停药和给聚苯乙烯磺酸 钠并输液后血钾恢复正常，但再给药后又升高
Orlando MP, Dillon ME, O'Dell MW: Heparin-induced hyperkalemia confirmed by drug rechallenge. Am J Phys Med Rehabil 2000; 79:93-96
藏可稳定3w。肝素一旦被稀释就不能贮于玻璃
容器中，因2h后活性明显下降 • 肝素在pH3.5～10.0间是稳定的
问题1
• 问：在皮下注射肝素前或刚刚结束注射 时是否要在注射部位用冰，如用是否合 理？ • 答：不需用冰。
• 建议：深部皮下注射，快速刺入，拔出。 每次改换注射部位，避免血肿形成
肝素气雾给药－AEROSOL
• 为非线性模式，即剂量上很小的变化可导致肝素浓
度和APTT值很大的变化
禁用于
• 过敏者、活动性出血期、恶液质、血友 病或其他血液疾患、无法进行凝血试验 的病人 • 血管系统有损伤者（胃肠道溃疡）、高 血压（舒张压大于105 mmHg）、视网膜 病、脑出血、玻璃体漏出
慎用于
• • • •
• • • •
皮下注射肝素6h后测定APTT， 然后根据其值调整剂量
APTT (Sec) Less Less Less Less than than than than 27.5 28 to 31 31.5 to 36.0 36.6 to 39.0 Adjustments in Heparin Dose* +1000 units +500 units 0 -500 units -1000 units
预防DVT和PE皮下给药
• 小剂量用来预防大手术后可能发生的DVT和PE • 建议术前2h给5000u，术后每8～12h给5000u给 7d到病人下地 • 治疗 VT ，初始 sc 500u/kg/d ， q8h ，调整 aPTT 使达55～80s,24h后始重华，在INR2.0～3.0时 停肝素 • 用药期间应密切监测aPTT和INR，每2周计数全 血细胞，尽管门诊费用增加，但减少住院治疗 费,提高病人用药顺应性
肝素、LMWH不良反应－CNS－2
• 合并症的风险可在下述情况下增加
–脊椎管内置管以给止痛药 –合用其它影响凝血机制的药物如非甾体抗 炎药、血小板抑制药或其它抗凝剂 –创伤或再次硬膜外或脊柱穿刺
• 到1997年约有30份描述神经损伤的报告 递交给FDA包括长期或永久性的麻痹，多 数病人为进行矫正术的老年妇女
• 剂量为 32000 IU 的肝素通过一种气雾剂 的装置（ sidestream jet nebulizers ） 吸入给药，临床或研究是安全的，未见 对肺功能有明显的影响
Bendstrup KE, Gram J & Jensen JI: Effect of inhaled heparin on lung function and coagulation in healthy volunteers. Eur Resp J 2002;19(4):606-610
• 免疫介导的肝素引起的血小板减少HIT为 1～3%，而非免疫介导的肝素相关的血小 板减少 HAT 近 10%Shalansky SJ, Verma AK & Levine M: Factors to
consider before discontinuing heparin in patients who develop thrombocytopenia. Pharmacotherapy 1999; 19(8):1011-1012
Anon: Health advisory for certain anticoagulant drugs (low molecular weight heparins and heparinoids)， http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00839.html (cited 12/18/97)
对于临床不良反应
• 临床要权衡效益和风险比再用药 • 肝素耐受的机理是什麽？ • 有几种说法，但最常见的是个体差异造成 • 有关治疗外周血管病、预防和治疗栓塞的重要通 告：尚不清楚有相似分子量或碎片的肝素、但用 不同方法生产的肝素是否有相同的活性，所以更 换产品时要注意
肝素过量
• CCIS: 过量用鱼精蛋白中和，注意剂量个体化。 1 mg鱼精蛋白中和 80-90u的肝素 (lung)或 100～115 肝素(mucosal) 。如是肝素注射后 15 min鱼精蛋白 必须减量，避免静脉快速注射，因可能低血压、 心动过缓、呼吸困难和温热感或皮肤潮红 • 撤药综合征为高凝状态 • ChP:通常1mg鱼精蛋白能中和 100U肝素，如注射肝 素已过30min，鱼～量减半。 • 过量的鱼精蛋白也有抗凝作用因其抑制凝血酶－ 纤维蛋白原反应
• 剂量要个体化，根据体重或体表面积调整
• 建议静脉连续给药，通过泵给肝素可
–保持给药速率和aPTT水平的稳定性
–肝素总量少于其它给药形式 –出血明显少（8%），间歇式给药出血率为20～25%
肝素给药方案
• iv给20000～35000u/d，但某些可≥45000u
• sc为预防或治疗，10000～35000u/d,分次给 • 治疗DVT常经小壶给5000u而不考虑体重等，输 速常从1000u/h起，使aPTT为对照值的1.5～2.5 • 静脉给药为4～10d，即血栓固定在血管壁，被 内皮组织覆盖的时间
Greater than 39.5
*The initial dose was 3500 units every 8 hours
特殊病人剂量问题
• 肾衰病人不需调整剂量
• 血、腹透者不需调剂量，因肝素不被透出且t1/2不变 • 老人不需调剂量，但监测出血指征、避免抑制PLT功能
• 对肥胖者有争议，有认为胖人血浆肝素水平↑↑， t1/2↑，应调剂量
药物－药物相互作用-1
• 前列地尔-出血危险↑ • 阿替普酶、瑞替普酶、链激酶、尿激酶 - 不主张 并用因出血危险↑，过度出血，相加作用 • 抑肽酶-会延长凝血时间但作用机理不同 • 阿司匹林-出血危险↑，抑制血小板功能 • 华法林-相加作用 • 氯吡格雷-相加,出血危险↑，虽健康受试者未见 相互作用报道但应监测出血情况，特别是GI出血
药物－药物相互作用-2
• 头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮＋舒巴坦、拉氧头孢出血危险↑，抑制PLT功能，减少凝血因子合成 • 合用地西泮、氯氮卓、奥沙西泮、罗拉西泮，会导致 游离型西泮升高150%～250% • 右旋糖酐70，减低红细胞黏度，出血危险↑ • 红细胞生成素-肾衰病人要明显增加肝素量（从治疗前 1071±335 u/h到1558±486 u/h 贫血完全纠正) • 硝酸甘油-降低抗凝效果，临床可能需增加肝素量或调 大肝素滴注速度
肝素不良反应－其它－2
• 眼睛：可能发生过敏性结膜炎 • 骨骼肌－骨质疏松：治疗剂量的肝素可 导致严重的骨质疏松，可能与肝素影响 VitD 和钙代谢或酶抑制有关。不可能预 测骨质疏松，但低剂量相对安全些，鉴 于 "better safe than sorry" 的态度建 议在用肝素期间应每天补充 1 ～ 2g 钙和 1500U的vitD
• 因为这些并发症在开始治疗的最初几天 并不常见，急性静脉栓塞或肺栓塞病人 用肝素只是几天，然后就改为口服抗凝 剂，这样就可预防90% 以上因肝素引起 的血小板减少或血栓形成
肝素、LMWH不良反应－CNS－1
• FDA曾警告临床医生如果因肝素（包括低 分子肝素或肝素样物质）产品引发的脊 柱内出血（硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻 醉、脊髓穿刺时），可有脊椎血肿和永 久性麻痹（瘫痪）的潜在危险
因肝素来源于动物，所以应慎用于有过敏史者 肾病、肝病、经期高血压、有内置导管的病人 如给孕妇长期皮下注射肝素也应小心 有些统计学数据表明60岁以上的老人出血并发 症的风险要大 糖尿病或肾功能不全者对肝素诱导的醛甾酮过 少症和高血钾更敏感，故用药时务必监测血钾 慢性酒精中毒者 日剂量>22500u者应避免有创损伤 硬膜外麻醉或脊髓穿刺者
肝素不良反应－内分泌和代谢
• • • • • • 高血钾 醛固酮过少症 脂代谢异常 垂体出血 卟啉症 甲状腺激素水平升高Laji K, Rhidha B, John R et al:
Abnormal serum free thyroid hormone levels due to heparin administration. Q J Med 2001; 94:471-473
• 孕期使用是安全的，因大分子不易过胎盘，但≯3m，且 ≯15000u/d，孕38w后仍需用有增加产后出血的危险 • 不经乳汁分泌
肝素注射剂的贮存和稳定性
• 15～30℃避光保存
• 在G中的稳定性数据有争议，肝素的来源、浓 度、抗凝剂活性的测定方法、pH、离子强度、 G的浓度和产地都有影响 • 在NS中稀释后贮于聚丙烯塑料注射器中无需冷
抗凝药－肝素
肝素－治疗学地位
• 高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW 3000～30000 • 来源于动物组织如肺、肝和小肠肥大细胞
• 用来抗凝和抗血栓
• 临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅 • 机理尚未完全证明，可能与不同蛋白质直接结合， 通过影响内在凝血系统基本组成而发挥抗凝作用
肝素给药
• 皮下或静脉给药，根据用途选择
• 建议用普通肝素或低分子肝素都要监测血钾 • 特别是慢性肾衰、DM或合用其它已知可造成高血 钾的药时，钾会高于正常水平
肝素不良反应－其它－1
• 泌尿生殖系统：阴茎异常勃起、尿变橙色或红色 • 肝毒性 59 ％的用牛肝素的病人和 27% 用猪肝素的病人会 有酶水平（ ALT、 AST ）升高，与男性和基线酶水 平较高相关，80%停药后酶水平恢复正常 36％的病人乳酸脱氢酶不正常，但未见肝功受损 建议长期接受肝素治疗者应注意监测肝毒性症状
问题2－TOPICAL
• 问：外用肝素是否可用于血栓性静脉炎？ • 答：如喜疗妥类产品，虽未在美国市场上 获准使用，但在其他国家用于治疗血栓性 静脉炎和皮下出血 • 外用肝素是安全的，无明显副作用（个别 接触性皮炎与辅料的降解物有关） • 与注射给药相比，其治疗意义尚需验证
肝素的药动学
• po不吸收，im吸收不规则且疼、形成血肿 • sc吸收因人而异，甚至同一病人每天亦有差别。给 药后20～30 min发挥抗凝作用 • Vd 0.07 L/kg，与低密度脂蛋白结合 • 肝代谢后肾清除，t1/2约1.5 h，吸烟者略延长
妊娠用药
• FDA认为妊娠药C类，澳大利亚也为C类 • Brill-Edwards 建议对有栓塞史和验血 不正常的孕妇可在产前选用肝素但要定 期随访检查 Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M et al:
Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism; Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1439-1444
• 维持外周静脉导管通畅：100u/mL，q6或q8h冲
比较肝素的静脉输注和皮下注射
• 两种方法等效 • 故在治疗急性近端DVT时可用皮下给药替 换静脉输注 • Meta 分析也证明了皮下给药的有效性和 安全性
Hommes Dw et al.Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous heparin administration in the initial treatment of deep vein thrombosis. Ann Intern Med 1992; 116:279-284
肝素不良反应－血液系统-1
• DIC、出血，主要位点在肠道、皮肤和生 殖泌尿道，出血发生率为1.5%～20%（尽 管常规发生率报告为5%～10%） • 单独监测凝血时间不能确保预防出血 • 停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全 血或新鲜冻血浆对抗（提供凝血因子） • 静注1％硫酸鱼精蛋白中和
肝素不良反应－血液系统-2
肝素、克赛、法安明不良反应－高血钾
• sc 给药后 7 ～ 8% 会出现，停药和给聚苯乙烯磺酸 钠并输液后血钾恢复正常，但再给药后又升高
Orlando MP, Dillon ME, O'Dell MW: Heparin-induced hyperkalemia confirmed by drug rechallenge. Am J Phys Med Rehabil 2000; 79:93-96
藏可稳定3w。肝素一旦被稀释就不能贮于玻璃
容器中，因2h后活性明显下降 • 肝素在pH3.5～10.0间是稳定的
问题1
• 问：在皮下注射肝素前或刚刚结束注射 时是否要在注射部位用冰，如用是否合 理？ • 答：不需用冰。
• 建议：深部皮下注射，快速刺入，拔出。 每次改换注射部位，避免血肿形成
肝素气雾给药－AEROSOL
• 为非线性模式，即剂量上很小的变化可导致肝素浓
度和APTT值很大的变化
禁用于
• 过敏者、活动性出血期、恶液质、血友 病或其他血液疾患、无法进行凝血试验 的病人 • 血管系统有损伤者（胃肠道溃疡）、高 血压（舒张压大于105 mmHg）、视网膜 病、脑出血、玻璃体漏出
慎用于
• • • •
• • • •
皮下注射肝素6h后测定APTT， 然后根据其值调整剂量
APTT (Sec) Less Less Less Less than than than than 27.5 28 to 31 31.5 to 36.0 36.6 to 39.0 Adjustments in Heparin Dose* +1000 units +500 units 0 -500 units -1000 units
预防DVT和PE皮下给药
• 小剂量用来预防大手术后可能发生的DVT和PE • 建议术前2h给5000u，术后每8～12h给5000u给 7d到病人下地 • 治疗 VT ，初始 sc 500u/kg/d ， q8h ，调整 aPTT 使达55～80s,24h后始重华，在INR2.0～3.0时 停肝素 • 用药期间应密切监测aPTT和INR，每2周计数全 血细胞，尽管门诊费用增加，但减少住院治疗 费,提高病人用药顺应性
肝素、LMWH不良反应－CNS－2
• 合并症的风险可在下述情况下增加
–脊椎管内置管以给止痛药 –合用其它影响凝血机制的药物如非甾体抗 炎药、血小板抑制药或其它抗凝剂 –创伤或再次硬膜外或脊柱穿刺
• 到1997年约有30份描述神经损伤的报告 递交给FDA包括长期或永久性的麻痹，多 数病人为进行矫正术的老年妇女
• 剂量为 32000 IU 的肝素通过一种气雾剂 的装置（ sidestream jet nebulizers ） 吸入给药，临床或研究是安全的，未见 对肺功能有明显的影响
Bendstrup KE, Gram J & Jensen JI: Effect of inhaled heparin on lung function and coagulation in healthy volunteers. Eur Resp J 2002;19(4):606-610
• 免疫介导的肝素引起的血小板减少HIT为 1～3%，而非免疫介导的肝素相关的血小 板减少 HAT 近 10%Shalansky SJ, Verma AK & Levine M: Factors to
consider before discontinuing heparin in patients who develop thrombocytopenia. Pharmacotherapy 1999; 19(8):1011-1012
Anon: Health advisory for certain anticoagulant drugs (low molecular weight heparins and heparinoids)， http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00839.html (cited 12/18/97)
对于临床不良反应
• 临床要权衡效益和风险比再用药 • 肝素耐受的机理是什麽？ • 有几种说法，但最常见的是个体差异造成 • 有关治疗外周血管病、预防和治疗栓塞的重要通 告：尚不清楚有相似分子量或碎片的肝素、但用 不同方法生产的肝素是否有相同的活性，所以更 换产品时要注意
肝素过量
• CCIS: 过量用鱼精蛋白中和，注意剂量个体化。 1 mg鱼精蛋白中和 80-90u的肝素 (lung)或 100～115 肝素(mucosal) 。如是肝素注射后 15 min鱼精蛋白 必须减量，避免静脉快速注射，因可能低血压、 心动过缓、呼吸困难和温热感或皮肤潮红 • 撤药综合征为高凝状态 • ChP:通常1mg鱼精蛋白能中和 100U肝素，如注射肝 素已过30min，鱼～量减半。 • 过量的鱼精蛋白也有抗凝作用因其抑制凝血酶－ 纤维蛋白原反应
• 剂量要个体化，根据体重或体表面积调整
• 建议静脉连续给药，通过泵给肝素可
–保持给药速率和aPTT水平的稳定性
–肝素总量少于其它给药形式 –出血明显少（8%），间歇式给药出血率为20～25%
肝素给药方案
• iv给20000～35000u/d，但某些可≥45000u
• sc为预防或治疗，10000～35000u/d,分次给 • 治疗DVT常经小壶给5000u而不考虑体重等，输 速常从1000u/h起，使aPTT为对照值的1.5～2.5 • 静脉给药为4～10d，即血栓固定在血管壁，被 内皮组织覆盖的时间
Greater than 39.5
*The initial dose was 3500 units every 8 hours
特殊病人剂量问题
• 肾衰病人不需调整剂量
• 血、腹透者不需调剂量，因肝素不被透出且t1/2不变 • 老人不需调剂量，但监测出血指征、避免抑制PLT功能
• 对肥胖者有争议，有认为胖人血浆肝素水平↑↑， t1/2↑，应调剂量