1. AD 诊断策略

力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。
1994年的11月5日，美国前总统里根向公众宣布：
“我最近被告知我是美国将患阿尔茨海默病的人中的一员。目前，我感觉 良好。我打算在上帝赐予我的有生之年，一如既往地做我的事情。我还将 和我的爱妻南希及全家一起在生命的旅途上行进。我打算多享受些野外生 活的乐趣并与我的朋友和支持者们保持联系。”
排除标准 1、突然起病或卒 中样发作 2、早期有局灶性 神经系统体征，如
2、两个或两个以上认知
功能缺损，且进行性恶化 3、无意识障碍
偏瘫、感觉丧失、
视野缺损、共济失 调
4、40-90岁起病，多见于
65岁以后 5、排除其他引起进行性 记忆和认知功能损害的系 统性疾病和脑部疾病
4、实验室检查腰穿压力正常； 脑电图正常或无特殊性的改变， 3、起病或疾病早 如慢波增加；CT或MRI证实有 期有癫痫发作或步 脑萎缩，且随检查有进行性加 态异常 重
临床表现
重度：
Alois Alzheimer
不能完成日常简单的生活事项
与外界丧失接触能力 四肢出现强直或屈曲瘫痪
全身系统疾病的症状
辅助检查
神经心理学检查 影像学检查
Alois Alzheimer
脑电图
生物学标志物 基因检查
辅助检查——神经心理学检查
对AD的认知评估领域应包括：定向力、记忆功能、言语功能、应
AD病理和临床发展过程的模型
AD 动态生物学标志物的假象模型： 用脑脊液Aβ42分析或PETA成像来鉴定 Aβ 用FDG PET或功能磁共振来证实突触功 能障碍 通过脑脊液tau蛋白或磷酸化tau蛋白 来证实神经元损伤 通过结构磁共振来观察脑结构
AD病理和临床发展过程的模型
AD 痴呆及斑块的表观情况： 在Aβ沉积（在大规模尸检中发现淀粉 样斑块的比例）和出现AD痴呆临床症 状（通过3个流行病学研究估算的发病
Alois Alzheimer
“B”―behavior(精神行为异常) 精神情感症状 行为异常 “C”―cognition(认知功能障碍)
临床表现
轻度： 记忆障碍：首先近事记忆减退，后出现远期记忆减退
Alois Alzheimer
中度： 思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍 逻辑思维、综合分析能力减退 局灶性脑部症状 行为和精神活动障碍 人格改变
AD病理和临床发展过程的模型
AD 临床进展模型：临床前AD阶段是指MCI
之前的阶段，包括： ①症状前期的常染色体显性遗传突变 的携带者 ②无症状的生物标志物阳性老年人， 他们有进展为MCI和AD痴呆的风险 ③生物标志物阳性的个体，他们与自
己的基线比较已经有轻微的认知功能
下降，而且这种下降超过了正常的老 龄化，但是尚未达到MCI诊断标准
研究进展 1984年，美国由美国国立神经病、语言交流障碍和卒中 研究所(NINCDS)和阿尔茨海默病(AD)及相关疾病学会 (ADRDA)共同组建的专家小组发表文章，描述了AD的 临床诊断内容，讨论了关于AD病史、临床检查、神经心 理学测验和实验窜评估等内容，并建立了AD的临床诊断 标准，即通常所称的NINCDS-ADRDA标准
AD临床前阶段的定义
AD病理和临床发展过程的模型
AD病理生理级联过程的假象模型： 这个模型假设Aβ沉积在AD病理级联过 程中是“上游”事件，他与“下游” 的突触障碍、神经退行性变、神经元 丢失相关。 虽然近年来动物模型研究证实特定形 式的Aβ可能导致突触形态和功能的改 变，但在散发型迟发AD中，Aβ是否足 以启动神经退行性变过程尚不清楚 年龄、遗传及其他特异性个体因素， 如脑及认知储备或其他脑病，可能会 影响个体对Aβ的反应和（或）进展至 临床AD的速度
病理
AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、
变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩
Alois Alzheimer
病理
组织病理学的典型的改变：
神经炎性斑
Alois Alzheimer
神经原纤维缠结
神经炎性斑
神经元缺失
胶质增生 神经原纤维缠结
临床表现
“A”―ADL(activity of daily living) 反映患者社会生活能力下降程度。
诊断—NINCDS-ADRDA
美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会
诊断标准 1、痴呆：临床检查和认 知量表测查确定有痴呆
支持标准 1、特殊性认知功能功能如言语 （失语症）、运动技能（失用 证）、知觉（失认证）的进行 性损害 2、日常生活功能损害或行为方 式的改变 3、家庭中有类似病史，特别是 有神经病理学或实验室证据者
辅助检查——影像学检查
Alois Alzheimer
Normal
AD
MRI示颞叶、海马萎缩
PET示Aβ的沉积
辅助检查——影像学检查
Alois Alzheimer
AD
Normal
PET示Aβ的沉积
辅助检查——脑电图
脑电图
早期：波幅降低和α节律减慢；
随病情进展：较广泛的θ活动，以额、顶叶明显；
辅助检查——基因检查
• 晚发性AD（散发性AD） 多个基因的协同作用 载脂蛋白Eε4基因(ApoEε4) 19q13.2 其他
诊断—DSM-IV
《美国精神障碍诊断统计手册》（第四版）DSM-IV：
是痴呆、缓慢进展
Alois Alzheimer
除外其他原因
1、进展性多个认知功能缺失，包括以下两项： ①记忆障碍，包括学习新知识和回忆旧知识均有障碍 ②一个或数个下列功能障碍，如失语、失用、失认，以及执行功能障碍 2、以上认知功能障碍导致患者社会活动和职业工作能力明显减退，不能 胜任以往工作 3、认知功能丧失为逐渐起病，并缓慢持续进展 4、认知缺陷，并非由下列原因导致： ①中枢神经系统疾病（脑血管病、帕金森病、亨廷顿病、慢性硬膜下血肿、 正常颅压脑积水、脑肿瘤等） ②系统性疾病（甲状腺功能减退、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、烟酸缺乏、 高钾血症、神经梅毒和HIV感染等） ③活性物质所致痴呆 5、这些缺陷并非由于谵妄所致 6、不能由其他精神疾病（如抑郁、精神分裂症）解释
阿尔茨海默病的诊断策略
山东大学第二医院
毕建忠
概念
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），是发生 于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害
Alois Alzheimer
为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最
常见类型，约占老年期痴呆的50%。 临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能
率）之间有一个大约10年的间隔
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病因和发病机制
遗传因素：
家族性AD(familiar AD, FAD)约占5%，常染色体显性遗 传，多于65岁以前发病，已发现有关的基因突变：
淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基
Alois Alzheimer
因： 21号染色体
早老素1(presenilin l，PS1)基因：14号染色体 早老素2(presenilin 2，PS2)基因：1号染色体
1910年，在德国精神病学家Emil Kraepelin首次将这类患者 命名为阿尔茨海默病
Alzheimer’s original patient: Auguste D.
研究历史
1968年，Blessed和Roth的Dementia量表的应用为痴
呆的临床研究提供了客观诊断指标，大大推动了痴呆的
家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成
Alois Alzheimer
APP蛋白水解过程
病因和发病机制
发病机制：
Tau蛋白假说 过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架微 管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了 神经元及突触的正常功能；
Alois Alzheimer
神经血管假说 脑血管功能失常导致神经元细胞功能障碍，Aβ清 除能力下降，导致认知功能损害 细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等
研究历史
2011年ADI的年度报告重点讨论了AD早期诊断和干预的重要
意义 同年，美国国立老化研究所（NIA）与阿尔茨海默病协会共同
组织的专家组公布了新的诊断指南，提出了AD病程3个阶段的
诊断框架，即：痴呆阶段、有症状的痴呆前期、无症状的临床 前期。修订版AD诊断标准中共产生了3个文件，其中，临床前 期诊断标准仅推荐用于研究使用，可归于AD的MCI阶段标准 和AD痴呆的诊断标准分别包括推荐用于临床诊断的核心临床 标准和推荐用于科研的纳入生物标志物的诊断标准
用能力、注意力、知觉和执行功能七个领域。 大体评价量表，如简易精神状况检查量表（MMSE）、阿尔茨 海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、蒙特利尔认知评价量表
Alois Alzheimer
（MoCA）； 分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表 （HAMD）； 精神行为评定量表，如痴呆行为障碍量表（DBD）、汉密尔顿 抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）； 用于鉴别的量表，如Hachinski缺血量表。
散发性AD(sporadic AD, SAD)占90%以上，目前肯定的 仅位于19号染色体的载脂蛋白E（APOE）基因， APOEε4 携带者是SAD的高危人群； 新进展：表观遗传学改变，如DNA methylation 、 microRNA参与SAD的发病
病因和发病机制
发Baidu Nhomakorabea机制：
β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说 Aβ的生成与清除失衡是导致 神经元变性和痴呆发生的起始事件；
1996年 不认识熟人 2000年 不认识妻子 不知自己曾为总统 说话、做事困难 2004年 死于阿尔茨海默病
研究历史
1907年德国精神科医师和神经解剖学家Alois Alzheimer首先 报道1例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能 力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现脑萎缩、老 年斑和神经原纤维改变。
病因和发病机制
神经递质障碍：
胆碱能系统：脑内隔区、
Meynert基底核等部位的胆碱
Alois Alzheimer
能神经元明显减少
N. basalis Meynert
大脑皮质及海马胆碱乙酰转
移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶 (AChE)活性降低
ACh水平降低，且降低的
程度与痴呆的严重性呈正相关 皮层 海马
Alois Alzheimer
晚期：弥漫性慢波，典型表现是在普通θ波的背景上
重叠着δ波。
辅助检查——生物学标志物
现在AD的诊断方法以表型改变为基础，表型改变是不可逆脑部退化的结果。 新的方法的应以在疾病的症状前诊断为目的。
AD的生物学标志物
辅助检查——基因检查
• 早发性AD: 常染色体显性遗传 β-淀粉样蛋白前体(APP)基因 3%～20% 21q11.2～22.2 早老素1(PS1)基因 30%～70% 14q24.3 早老素2(PS2)基因 少见 1q31.42 与PS1 67%同源性