第三章 微生物制药(发酵工程技术概论)

霉素类、色霉素类，放线菌素类，烯炔类抗 生素。
目前，阿霉素、丝裂霉素、博莱霉素（争光
霉素）、放线菌素D（更生霉素）、红比霉 素（正定霉素）、平阳霉素等已成为肿瘤治 疗中常用的药物。
第三章 微生物制药 第8页，共122页
微生物产生的酶抑制剂
酶抑制剂(PI)：对特定酶有抑制作用的小分子量 蛋白质。在调节酶活性和物质代谢等方面起着重 要的作用，近年来发现在许多疾病及病理过程中 有控制作用； 人胆固醇合成限速酶 HMG-CoA还原酶抑制剂— —微生物来源的新型降血脂药； 举例：β－半乳糖苷酶抑制剂可扰乱膜上与特定 蛋白连接的聚糖，从而可用于抗艾滋病毒的感染 和肿瘤细胞转移。
风湿性疾病（人体的免疫功能亢进引起）：
免疫抑制剂。
目前常用的免疫抑制剂有烷化剂，如环磷
酰胺和抗代谢药，甲氨喋呤及硫唑嘌呤等。 顾觉奋（2000）,微生物来源的免疫抑制剂 及其作用机制，药学进展。
第三章 微生物制药 第17页，共122页
第三章 微生物制药
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第三章 微生物制药
第三章 微生物制药
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抗生素
抗微生物抗生素：
按结构的分类；
作用模式和位点；
抗药性。
抗肿瘤抗生素；
抗生素的定靶筛选模型。
第三章 微生物制药
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抗微生物
名称 β-内酰 胺类 氨基糖 苷类
药物举例 产生菌
抗性
作用机制
青霉素,碳 耐内酰胺链霉 G＋和G-, 抑制细菌细 青霉烯,头 菌；卡特利链 有些产酶 胞壁黏肽的 孢菌素C 霉菌 抑制剂 合成 链霉素， 主是链霉菌属 新霉素， 和小单胞菌属 卡那霉素， 庆大 四环素， 土霉素等 广谱抗细 菌，有些 有抗分枝 杆菌活性 抑制蛋白质 的合成 (30S,50S结 合,密码误读)
第三章 微生物制药
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受体拮抗剂举例2
丙谷胺（蒙胃顿）
作用机理：为胃泌素受体拮抗剂，有抑制胃
酸和胃蛋白酶分泌的作用。 功 能：于十二指肠溃疡，尤适用于慢性胃酸 过多所致的溃疡、胃炎。
第三章 微生物制药
第15页，共122页
微生物产生的免疫调节剂
免疫反应：机体防御机制，自稳机制；
容易改造：能将现代生物技术应用到微生
物育种中；
生产简单，易于实现工业化生产，设备通
用。
第三章 微生物制药
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二 微生物药物的定义
由微生物在其生命活动过程中产生的具有生
理活性（或称药理活性）的次级代谢产物及 其衍生物； 应用微生物直接合成或通过微生物转化生产 的临床上治疗人类多种疾病的药物。
第三章 微生物制药
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次级代谢产物
次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才
产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显 生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必 需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。 不同种类的微生物所产生的次级代谢产物不 相同，他们可能积累在细胞内，也可能排到 外环境中。
第三章 微生物制药
微生物产生的生物药物；
微生物发酵过程概论；
微生物发酵药物制造实例。
第一节
微生物产生的生物药物
；
微生物来源药物的特点
微生物药物的定义 微生物药物的种类； 抗生素；
微生物来源药物的研究前景。
第三章 微生物制药
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一 微生物来源药物的特点
资源丰富；
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氯霉素类抗生素
第三章 微生物制药
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第三章 微生物制药
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微生物的抗药性机制：
缺乏某类药物作用的结构； 化学治疗剂不能穿过细胞膜进入胞内； 化学治疗剂被变为无活性的形式； 药物的作用部位被修饰改变；
被药物阻断的代谢途径发生遗传改变；
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氨基糖苷类抗生素
由氨基环醇、氨基糖与糖组成。
天然氨基糖苷类抗生素（表7－25）；
临床应用的氨基糖苷类抗生素（表7－26）
第三章 微生物制药
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第三章 微生物制药
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四环素类抗生素
如金霉素，土霉素等母核为四环素的有机物。
第三章 微生物制药
受体与配体的相互作用：受体与相应的配体
（ligand）有高度亲和力，并能特异性结合， 也可被配体饱和； 如激素等的作用； 新药发现的重要策略之一，药物作用靶位有 45％是受体。
第三章 微生物制药
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受体拮抗剂举例1


炎症：炎症是机体对各种致炎因素引起组织损害而产 生的一种基本病理过程，它和许多难以治愈的自身免 疫性疾病如类风湿性关节炎、免疫缺陷疾病、癌症、 心血管疾病等具有密切关系。 炎症反应和免疫应答密切交织，参与炎症反应的细胞 因子众多。 以炎症细胞因子受体为靶位建立受体拮抗剂可以达到 降低细胞因子活性、治疗炎症等疾病的目的。 依博素对类风湿性关节炎有明显的抗炎镇痛活性。
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第三章 微生物制药
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第三章 微生物制药
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碳青霉烯类抗生素
第三章 微生物制药
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青霉烯类抗生素

基于青霉素与头孢菌素融合的概念，提出设想：向青霉素骨 架中引入双键，增大β－内酰胺环的反应性，以提高抗菌活 性。
第三章 微生物制药

第三章 微生物制药 第9页，共122页
酶抑制剂举例1
α -葡萄糖苷酶抑制剂：影响碳水化合物吸收，主 要降糖机制为：抑制小肠刷状缘上各种α-葡萄糖 苷酶，使多糖分解为葡萄糖的速度减慢。 α -葡萄糖苷酶抑制剂 代表药物有阿卡波糖、米格 列醇和伏格列波糖。 优点：降低餐后血糖而对降低空腹血糖无作用、 安全和不增加胰岛素分泌。
四环素 类
产生菌均为链 广谱抗细 阻断肽链的 霉菌 菌活性 延长(与30S 结合)
抗微生物 名称 大环 内酯 类 紫霉 素类 糖肽 类 多烯 类 例子 产生菌 抗性 作用机制
红霉素 均为链 主抗G＋细菌 抑制肽转移反应，阻 军团菌、支、 断蛋白质合成 螺旋霉 霉菌 衣原体 素 紫霉素 链霉和 有G+,G-抗菌 作用于30S，50S， 结核放 链轮丝 活性，主抗结 抑制蛋白质合成起始 核杆菌 反应和转位反应 线菌素 菌属 万古霉 稀有放 G+,对肠球菌 抑制细菌细胞壁黏肽 素等 线菌 有较强抗菌性 的合成 两性霉 主要是 主要作用于真 与细胞膜中的固醇结 素,制 链霉菌 菌 合改变细胞膜通透性， 霉菌素 影响正常代谢。
蛋白结合，在细胞膜上打开一个通道，使得病毒能进 入细胞。 N—通过水解的方式切断病毒和宿主细胞膜的最后联 系，使病毒脱离寄主细胞。
第三章 微生物制药
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微生物来源的具有抗血栓、
抗肿瘤、 抗炎等作用
的酶制剂均有研究与报道。
第三章 微生物制药
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微生物产生的受体拮抗剂
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青霉素的主核 6-氨基青霉烷酸（6－APA）
第三章 微生物制药
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第三章 微生物制药
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头孢菌素类抗生素
主核为7－氨基头孢烯酸（7－ACA）
第三章 微生物制药
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半合成头孢菌素

天然头孢菌素虽抗菌谱广,但抗菌活性微弱.
第三章 微生物制药
灰色链霉菌 与DNA结合，抑制依赖 临床用：色霉 ATCC 于DNA的RNA多聚酶 素A，橄榄霉 13273等 素B，光神霉 素
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第三章 微生物制药
抗肿瘤
名称
产生菌
作用机制
例子
烯二炔 类抗生 素
丝裂烷 类抗生 素
新制癌 菌素
抗生素含九元环的烯炔结构， 以共价鉴于蛋白质相连。活化 后形成芳香环二自由基，切断 DNA链，抑制DNA合成
多粘菌素，短杆菌肽S等
作用于蛋白质生物合 链霉素、苦霉素、红霉素 成体系 作用于核酸与核酸合 放线菌素 、安莎类抗生素 、利福 成体系 霉素SV、利福平、利福定利福酰胺 作用于能量代谢体系 如癣可宁，缬霉素，短杆菌素S等
第三章 微生物制药 第7页，共122页
抗肿瘤抗生素
500余种。主要有蒽环类、丝裂烷类、博莱
抗肿瘤
名称
产生菌
作用机制
例子
烯二炔 类抗生 素
丝裂烷 类抗生 素
新制癌 菌素
抗生素含九元环的烯炔结构， 以共价鉴于蛋白质相连。活化 后形成芳香环二自由基，切断 DNA链，抑制DNA合成
使DNA双链间形成交联，抑制 DNA合成。（广谱抗细菌及癌 细胞作用）
力达霉素 正做临床 试验
丝裂霉素 C
丝裂霉 素
第三章 微生物制药
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二 微生物来源药物的种类与用途
微生物 产生的 活性物 质
抗感染 的抗生 素
第三章 微生物制药
AA， 维生素 酶 核酸
抗肿瘤 抗生素
酶抑制 剂
受体拮 抗剂
免疫调 节剂及 其他
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抗微生物感染的抗生素
作用机制 举例 头孢菌素等
作用于细胞膜 抑制细胞壁生物合成 β－内酰胺类抗生素 ，如青霉素，
抗肿瘤
名称 蒽环类 抗生素 糖肽类 抗生素 产生菌 作用机制 例子
主要是链霉 以发色团插入DNA双螺 道诺霉素，阿 菌 旋，抑制RNA合成DNA 霉素 复制 链轮丝菌 与DNA结合，使DNA单 博莱霉素（多 链断裂，抑制T进入 组份抗生素） DNA，终止癌细胞分裂。
色霉素 类抗生 素
灰色链霉菌 与DNA结合，抑制依赖 临床用：色霉 ATCC 于DNA的RNA多聚酶 素A，橄榄霉 13273等 素B，光神霉 素

第三章 微生物制药
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酶抑制剂举例2


H5N1神经氨酸酶抑制剂鉴定试剂盒是一个鉴定禽流 感病毒H5N1神经氨酸酶抑制剂的试剂盒。 禽流感病毒在其外壳上有两种糖蛋白：
H—血凝素Hemagglutinin，
N—神经氨酸酶（也称唾液酸酶 ）Neyramidinase
血凝素H—病毒入侵的“开路先锋”，和细胞膜上的
使DNA双链间形成交联，抑制 DNA合成。（广谱抗细菌及癌 细胞作用）
力达霉素 正做临床 试验
丝裂霉素 C
丝裂霉 素
第三章 微生物制药
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青霉素类抗生素

早期，青霉素F、G（含量多，稳定）、K（活 性最高，但极不稳定）、X、双氢青霉素F与 Flavacidin等6种天然青霉素。
第三章 微生物制药
将进入到胞内的药物泵出胞外。


未来抗生素能降低细菌耐药性 。
四环素 类
第三章 微生物制药
产生菌均为链 广谱抗细 阻断肽链的 霉菌 菌活性 延长(与30S 结合)
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抗微生物 名称 大环 内酯 类 紫霉 素类 糖肽 类 多烯 类
第三章
例子
产生菌 抗性
作用机制
红霉素 均为链 主抗G＋细菌 抑制肽转移反应，阻 军团菌、支、 断蛋白质合成 螺旋霉 霉菌 衣原体 素 紫霉素 链霉和 有G+,G-抗菌 作用于30S，50S， 结核放 链轮丝 活性，主抗结 抑制蛋白质合成起始 核杆菌 反应和转位反应 线菌素 菌属 万古霉 稀有放 G+,对肠球菌 抑制细菌细胞壁黏肽 素等 线菌 有较强抗菌性 的合成
免疫调节剂：影响机体免疫功能的物质；
免疫增强剂：促进低下的免疫功能恢复正常
或防止免疫功能降低的药物，如干扰素；
免疫抑制剂：抑制与免疫有关细胞的增殖和
功能，减低机体免疫反应。
Why？
第三章 微生物制药 第16页，共122页
免疫抑制剂举例
器官移植中，抑制移植物抗宿主反应和宿
主抗抑制反应。
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第三章 微生物制药
第20页，共122页
抗微生物
名称 β-内酰 胺类 氨基糖 苷类
药物举例 产生菌
抗性
作用机制
青霉素,碳 耐内酰胺链霉 G＋和G-, 抑制细菌细 青霉烯,头 菌；卡特利链 有些产酶 胞壁黏肽的 孢菌素C 霉菌 抑制剂 合成 链霉素， 主是链霉菌属 新霉素， 和小单胞菌属 卡那霉素， 庆大 四环素， 土霉素等 广谱抗细 菌，有些 有抗分枝 杆菌活性 抑制蛋白质 的合成 (30S,50S结 合,密码误读)
两性霉 主要是 主要作用于真 与细胞膜中的固醇结 素,制 链霉菌 菌 合改变细胞膜通透性， 霉菌素 影响正常代谢。 第28页，共122页 微生物制药
抗肿瘤
名称 产生菌 作用机制 例子
蒽环类 抗生素 糖肽类 抗生素
色霉素 类抗生 素
主要是链霉 以发色团插入DNA双螺 道诺霉素，阿 ห้องสมุดไป่ตู้ 旋，抑制RNA合成 霉素 DNA复制 链轮丝菌 与DNA结合，使DNA 博莱霉素（多 单链断裂，抑制T进入 组份抗生素） DNA，终止癌细胞分裂。