第十七章 缓释和控释制剂-第一、二节-1

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第十七章 缓释、控释制剂和 迟释制剂
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教学内容
1.缓释、控释制剂的定义 2.缓释、控释制剂释药原理 3.缓释、控释制剂的制备技术及常用载体
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第一节
中国药典定义：
概
述
缓释制剂：指药物在规定释放介质中，按要求缓慢地 非恒速释放。 控释制剂：指药物在规定释放介质中，按要求缓慢地 恒速或接近恒速释放。 迟释制剂：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药 的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位与脉冲制剂等。
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2.设计要求
生物利用度一般应在普通制剂80%~120%的范围内。 吸收部位主要在胃和小肠，宜12h/次，若在结肠也有吸 收，则可考虑24h/次。 选用合适的材料保证制剂有较好的生物利用度。 稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。半衰期短 或治疗指数窄，可设计每12h/次，而半衰期长的或治疗 指数宽，可24h/次。
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利用扩散原理达到缓释、控释作用的方法：
包衣 制成微囊 制成不溶性骨架片剂 增加粘度以减少扩散速度 制成植入剂 制成乳剂
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合
生物溶蚀型与亲水凝胶骨架系统 释放机制复杂 化学键结合制得的骨架型系统 载药量一般较大，释药较易控制 膨胀型控释骨架系统 可减小突释效应
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4. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性
剂量很大、剂量需精确调节的药物不宜。 药效剧烈药制成缓释剂型，一旦出现突释，将造成严重后 果。 下列类型药物适于制备缓释、控释制剂：抗心律失常药、 抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮 喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、 KCl等。浓度依赖型抗生素类药物，原则上不宜制成缓释 制剂。
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口服补钾剂
氯化钾口服溶液苦涩难咽, 普通口服片及胶囊因药物 “突释”对胃肠有强烈刺激，氯化钾缓控释剂能有效避免 这些问题，而且药物的缓慢吸收能保持较稳定的血钾浓度, 提高生物利用度，减轻短时间内补钾所致血钾浓度过高产 生的不良反应，更适合重症或长期用药的患者。
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3.缓释、控释制剂的剂量计算
一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算。 如：2次/日、20mg/次 → 1次/日、40mg/次。 也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很 多，计算结果仅供参考。
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4.缓释、控释制剂的常用材料
要求：1）确保药物以一定速度输送到病患部 2）在体内维持一定浓度，确保疗效 3）减小药物的毒副作用 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 (retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有 骨架型、包衣膜型和增粘作用等。
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（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺
骨架型缓释、控释制剂
1）骨架片 亲水性凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 3）胃内滞留片 4）生物粘附片 5）骨架型小丸
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膜控型缓释、控释制剂
1）微孔膜包衣片 2）膜控释小片 3）肠溶膜控释片 4）膜控释小丸 5）渗透泵片
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◇吸收和排泄速度不能太快或太慢 (1h < t1/2 >24h) ◇给药剂量应较小 (<1g) ◇应具有大的治疗窗，吸收规则，最好 整个肠道吸收。 ◇溶解度0.1mg/ml以上。 ◇在胃肠道内稳定。
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缓控释制剂的不足：
如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往 不能立即停止治疗。 当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不 能灵活调节给药方案。 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制 剂昂贵。
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缓释、控释制剂与普通制剂比较
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缓控释制剂的特点:
减少用药次数 减少血药浓度的波动 四少 减少副作用 减少总治疗费用
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如何选择药物？
1. 根据半衰期 半衰期很短的药物，即t1/2 ＜1h的药物，一般不宜制成缓 释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如 片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5～1.0g为 宜。 半衰期很长的药物，即t1/2＞24h，一般也不必要制成缓释、 控释制剂，因其本身具有药效持久的作用。
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2. 根据药物吸收部位
如果药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计 在服药后8～12h释放完全。 如果药物吸收部位在某些特定部位如在十二指肠与空肠， 设计此类药物缓释制剂，应大部分在小肠上端释放。 对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，增 加药物在胃内的滞留时间。 此外，在胃肠道中不稳定的药物，不宜制成缓释制剂。
原始的单元渗透泵示意图
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改进型渗透泵装置
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简单胃内漂浮片示意图
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带有漂浮室的胃漂浮制剂
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国内常用口服缓控释剂及临床评价
非甾体抗炎镇痛药
非甾体抗炎镇痛药口服缓释剂如阿司匹林、对乙酰氨 基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生等的药物特点是延长药 物作用时间,减少服药频率(普通剂3～4次/日),缓解高峰血 药浓度对胃肠功能的刺激， 减少不良反应发生率， 特别对 于用药剂量大、用药时间长的抗炎、抗风湿治疗,能提高用 药安全性和耐受性。
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中枢镇痛药
长效口服制剂的设计多为解决中晚期癌症病人的慢性 疼痛问题。吗啡口服为WHO首推的癌痛治疗方案，吗啡缓 释片能持续8～12h缓慢释放，利于持续控制慢性癌痛，改 善病人生活质量。吗啡缓释片有效镇痛剂量个体差异大， 镇痛效果可依靠调整用药剂量而不靠调整用药次数，且定 时给药方案优于痛时给药方案。
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源自文库
（四）渗透压原理
只要药物维持饱和状态，零即以〇级释药 释药速率与pH无关 理论上药物的释放与药物的性质无关 成本较高
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（五）离子交换作用
阳离子交换树脂＋有机胺类药物的盐 阴离子交换树脂＋羧酸盐或磺酸盐 一般适用于剂量较低的药物
树脂+—药物 树脂- —药物
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第二节 缓释、控释制剂的 制备和方法
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一、释药原理和方法
基本分类 骨架型 贮库型 释药原理 溶出 扩散 溶蚀 渗透压 离子交换
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（一）溶出原理
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可通过聚合物膜控制药物释放示意图
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聚合物骨架扩散释药示意图
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膜控-骨架杂化型控释体系示意图
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骨架型缓释、控释制剂
主要辅料： HPMC 丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类
+ +
XY+
树脂+—X- + 树脂-—Y+
药物药物+
+
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二、缓释、控释制剂的设计
剂型选择
片剂（溶蚀片、骨架片、亲水凝胶片） 胶囊（溶蚀、骨架、凝胶颗粒或小丸） 膜包衣片、膜包衣小丸 其它：渗透泵片、树脂片、混悬剂、微囊等
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（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素
原理：Noyes-Whitney方程,dC/dt=KS(Cs-C) 方法： 减小药物的溶解度 ：制成盐、酯化 与高分子结合：海藻酸毛果芸香碱 、胰岛素鱼精蛋白锌 控制粒子大小 ：胰岛素10um— 30小时 ; 2um －12～14 小时
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（二）扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后 再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的 控制。 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散 零级释放 不呈零级释放， 符合Higuchi方程
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β2受体激动剂
沙丁胺醇为短效支气管扩张剂，常用气雾剂控制哮喘 急性发作，作用时间不超过6h，其口服缓/控释剂适于睡前 服用预防夜间或清晨哮喘发作，比茶碱不良反应小，但与 吸入治疗相比，心悸、低血钾等不良反应的可能性要高。
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降血糖药
磺脲类药物格列吡嗪控释片易瑞宁能控制药物24h低浓 度释放，维持0.05～0.3mg·L-1的有效血药浓度，低血糖 发生率极低并能昼夜控制血糖。双胍类最常用的二甲双胍 易引起胃部不适、恶心、厌食不良反应且与剂量相关，二 甲双胍胃漂浮缓释剂通过提高药物吸收、减少药物浓度过 高引起的胃肠道不良反应提高用药耐受性。
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骨架型阻滞材料有：
生物降解材料：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化
植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。
亲水性凝胶材料：甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟
丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳 聚糖等。
不溶性材料：乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚
氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
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3.根据药物的溶解度
溶解度很低（＜0.01mg/ml）的药物，不宜制成缓释制剂。 对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。因为药物释 放取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放， 则难以吸收。 特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱 动力就不足，故影响药物的释放。
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常见的缓释、控释制剂
包衣小丸
亲水性骨架片
胃漂浮片 渗透泵片
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国内外缓释和控释制剂发展
国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。 国内种类不断增加，但规格较少。 中国药典收载的有： 茶碱、硫氮卓酮、氨茶碱、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁、 硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐 酸吗啡等。
药 剂 学
药剂学教研部 朴 明 贯
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姓名：朴明贯
1990.09 ～ 1994.07：延边医学院 药学系， 本科 1994.09 ～ 1997.07：延边大学药学院 药剂学专业， 硕士 1997.08 ～ 2003.08：延边脑科医院 药剂科，药剂师、科主任 2003.09 ～ 2007.02：韩国 岭南大学校 药剂学专业，博士 2007.03 ～ 2009.02：韩国 CrystalGenomics, Inc., 研究员 2009.03 ～ ：延大药学院 药剂学教研部， 教师
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膜控型缓释、控释制剂
主要辅料： 丙烯酸树脂 乙基纤维素
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胶带环囊形片技术（RingCap Tech）
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渗透泵型缓释、控释制剂
主要辅料： 醋酸纤维素 渗透压物质 膨胀剂
水
水
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1.药物的理化因素
1）剂量大小 一般0.5～1.0g单剂量 2）pKa、解离度和水溶性 3）分配系数 4）稳定性
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2. 生物因素
1）生物半衰期 t1/2＜1h 或 t1/2＞24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢。 3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利 用度都会降低。
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包衣膜阻滞材料有：
不溶性高分子材料：如乙基纤维素、醋酸纤维素 肠溶性高分子材料：如纤维醋法酯、丙烯酸树脂L、S
型、羟丙基甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀 酸酯等。
增稠剂：
一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用 的有明胶、聚乙烯吡咯烷酮 、羧甲基纤维素钠 、聚 乙烯醇 、右旋糖酐等。
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（二）缓释、控释制剂的设计
1.药物的选择
一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2~8h）。 剂量很大、药效很剧烈、溶解吸收很差、剂量需要精 密调节的药物，一般也不宜制成缓释、控释制剂。 抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜 制成普通缓释、控释制剂。
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