肿瘤免疫

6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白 及其产物：多种肿瘤细胞表面常过量 表达或表达结构异常的糖脂或糖蛋白， 此类肿瘤抗原既可用作肿瘤诊断的标 志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分 子。
肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类 1．肿瘤特异性抗原 2．肿瘤相关抗原：胚胎抗原、组织特异性分化抗原、过量表达的抗原 （二）根据肿瘤抗原产生的机制分类
CEA----直肠结肠癌， CA199----胰腺癌 PSA----前列腺癌
131
I标记抗CEA单抗闪烁成像示结肠癌肺肝转
胸X光片）
（左：
民间俗语 是癌治不好，治好不是癌
10个癌9个埋，剩下一个不是癌
癌症=绝症=死亡 医学论断（WHO）： 1/3的癌症得到预防； 1/3的癌症可以治愈，长期存活； 1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,可以延 长生命,减少痛苦。
CD20是B细胞表面的一种分化抗原，在某些肿瘤如部分B细胞非霍奇金淋巴瘤、胸 腺瘤等患者中可以检测到CD20。靶向CD20的基因工程抗体（商品名rituxan）能够 通过多种机制杀伤表达CD20的肿瘤细胞，成为全球第一个被批准用于临床治疗非 霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，目前已在临床推广应用。 前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌早期诊断、检测治疗反应和判断预后的重要血 清标志物。
二、肿瘤的免疫治疗
肿瘤免疫治疗的理想机制：
诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 激发机体产生肿瘤特异性免疫应答
肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对 肿瘤细胞的免疫忽视状态。
手术疗法
放射疗法
化学药物疗法
免疫疗法
肿瘤
肿瘤免疫治疗主要分为
• 主动免疫治疗：激发宿主抗肿瘤免疫 应答 • 被动免疫治疗：外源性免疫效应物质 直接作用于肿瘤细胞 • 主动+被动
三、宿主免疫功能的影响
宿主免疫功能低下或缺陷
宿主抗原提呈细胞功能低下或缺陷 存在“增强抗体”或“封闭因子”
第四节
肿瘤免疫诊断和免疫防治
一、肿瘤的免疫诊断 诊断 评估

定位
检测肿瘤抗原是目前最常用的
肿瘤免疫诊断方法 血清或其他体液中的肿瘤抗原：
AFP---原发性肝细胞性肝癌
同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源 或动物种类如何不同），均可表达相同的抗原。 免疫原性较强，可以引起T细胞应答。
多种病毒与肿瘤的发生相关
病 毒 人乳头状瘤病毒（HPV） 肿 瘤 宫颈癌
HBV和HCV
EBV 人嗜T淋巴细胞病毒1
肝癌
B细胞淋巴瘤，鼻咽癌 急性T细胞白血病
4、胚胎抗原：是指在胚胎发育阶段由胚 胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减
CEA）。
AFP、CEA作为肿瘤血清标志物已常规用于肿瘤的诊断，其含量的上升可作为肿瘤 诊断、复发和预后判断的辅助性指标。
5、组织特异性分化抗原：
分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的 抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞表达 不同的分化抗原。 组织特异性分化抗原是仅在某些特定的组织 细胞中表达的分化抗原。 一些肿瘤细胞会表达组织特异性分化抗原。
2、其他免疫效应分子的作用 • 细胞因子 • 补体分子
宿主对肿瘤的免疫应答特点（固有免疫、适应性免疫） 对于免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是 主力；对于免疫原性弱的肿瘤，固有免疫应 答更有意义。 一般认为细胞免疫（CTL）是抗肿瘤的主力军， 体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。 某些情况下，肿瘤特异性抗体非但不能杀伤 肿瘤细胞，反而会干扰特异性细胞免疫应答 对肿瘤细胞的杀伤作用，这种具有促进肿瘤 生长作用的抗体被称为增强抗体（enhancing antibodies）。目此外，抗体还可使肿瘤细胞的粘 附特性改变或丧失，促进肿瘤细胞转移。该 现象的作用机制尚不清楚。
肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新 抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达 的抗原物质的总称。
分类：肿瘤抗原特异性
肿瘤抗原的产生机制
一、肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类
1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）：指肿 瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而 不存在于正常细胞的一类抗原。 最初通过免疫排斥实验被发现，故又称为 肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen, TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen, TRA）
少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。
但细胞癌变时，此类抗原可重新合成而 大量表达。
胚胎抗原分为两种 分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放，如 肝癌细胞产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）。 膜抗原：疏松地结合在细胞膜表面，容易 脱落，如结肠癌细胞表达的癌胚抗原
（carcinoembryonic antigen,
（二）免疫效应分子的抗肿瘤作用
1、抗体在抗肿瘤免疫中的作用 （1）激活补体溶解肿瘤 （2）IgG介导ADCC （3）介导调理作用 （4）封闭肿瘤细胞上的某些受体，如封闭肿瘤细胞 表面转铁蛋白受体，抑制肿瘤细胞生长。 • 某些情况下，肿瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤细 胞，反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的 杀伤作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称 为增强抗体（enhancing antibodies） • 抗体还可使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失，促进 肿瘤细胞转移。
一、宿主对肿瘤的免疫应答特点
• 抗肿瘤免疫包括体液免疫、细胞免疫和非 特异性免疫。对于大多数免疫原性强的肿 瘤，特异性免疫应答是主力，对于免疫原 性弱的肿瘤，固有免疫应答更有意义。 • 一般认为细胞免疫（CTL）是抗肿瘤的主力 军，体液免疫通常仅在某些情况下起协同 作用。
二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制
胚胎抗原（fetal antigen）、组织特异性分化抗原、 过量表达的抗原等均为TAA。
（二）根据肿瘤抗原产生的机制分类 1．突变基因或癌基因的表达产物：这类抗原是 细胞癌变过程中新合成的蛋白质，机体对此类分 子未形成自身耐受，可诱导机体产生特异性免疫 应答反应。但目前这类肿瘤抗原尚未在肿瘤的靶向治疗方面得到广泛应用。 癌基因编码的蛋白
肿瘤细胞分泌TGF-b、IL-10等抑制性细 胞因子，抑制机体抗肿瘤免疫应答
肿瘤细胞分泌能促进肿瘤细胞生长的表 皮细胞生长因子
5．肿瘤细胞的抗凋亡作用
肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分 子（如Bcl-2），不表达或弱表达Fas等 凋亡诱导分子，从而抵抗CTL等诱导的 凋亡，逃避杀伤效应。
6．某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制 性分子，诱导肿瘤特异性T细胞凋亡和 抑制T细胞的活化与增殖。
突变的抑癌基因编码的蛋白
2．异常表达的细胞蛋白：
（1）正常细胞也表达（水平低）但在肿 瘤细胞出现了异常表达 （2）肿瘤睾丸抗原：在机体出生后只表 达于睾丸或卵巢等生殖母细胞（不表达
MHCⅠ类分子）
3．致癌病毒表达的肿瘤抗原：可为免疫系统 所识别的新抗原。此类抗原是由病毒基因编 码的，被称为病毒肿瘤相关抗原。
第三节
免疫监视
肿瘤的免疫逃逸机制
肿瘤的免疫逃逸机制相当复杂，涉及到肿瘤 细胞本身、肿瘤生长的微环境和宿主免疫系 统等多个方面
一、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力
1．肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
抗原缺失：肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋 白差别很小，故免疫原性弱，无法诱发机 体产生足够强度的抗肿瘤免疫应答清除肿 瘤细胞。
抗原调变（antigenic modulation）：指在机体抗肿瘤免 疫的压力下，肿瘤细胞表面抗原减少或丢 失，从而使肿瘤细胞逃避免疫细胞的识别 和杀伤。
2．肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下
3．肿瘤细胞共刺激信号异常 B7等正共刺激分子表达缺陷
PD-L1等负共刺激分子表达
4．肿瘤细胞阶胞
肿瘤细胞
肿瘤细胞丢失的基因
肿瘤细胞表达 的基因1
肿瘤细胞表达 的基因2
2．肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA）:是指 肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原， 只是其含量在细胞癌变时明显增高。 此类抗原只表现出量的变化而无严格肿 瘤特异性
免疫抑制因子
致癌因素 突变细胞
突变细胞
免疫系统
癌症
癌基因 表达增加
突变细胞
免疫系统
正常
机体免疫功能状态与肿瘤的发生发展密切相关
是否存在
肿瘤抗原
性质特点
肿瘤免疫学
免疫系统对 肿瘤的免疫 效应机制
诊 断 和 防 治
肿瘤的免疫 逃逸机制
第一节
肿瘤抗原
20世纪50年代，才确证肿瘤抗原的存在， 并证明其所诱导的机体免疫应答Байду номын сангаас有特异 性的抗肿瘤作用。 目前已发现的数千种肿瘤抗原已经广泛 应用于肿瘤的诊断和防治。
胚胎期出现过，机体对其已形成免疫耐受， 所以很难引起免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效 应。通过氨基酸突变改构CEA，可以提高CEA 的免疫原性，如果改构的CEA与高效免疫佐剂 合用，可诱导出较强的抗肿瘤免疫应答。
第二节
机体抗肿瘤的免疫效应机制
宿主免疫功能低下或受抑制
肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的免 疫功能也会受到肿瘤的抑制
理化因素或病毒诱生的肿瘤抗原多为TSA
发现和鉴定TSA途径： A. 移植排斥法
B. CTL“探针”筛选cDNA表达法移植排斥实验的敏感性较低，只能检出 免疫原性强的肿瘤抗原，无法发现虽能诱 导特异性肿瘤免疫应答但不足以排斥肿瘤 逆转录形成的互补DNA（cDNA） 与适当的载体（常用噬菌体或质粒载体）连接后转化受 体菌形成重组DNA克隆群，这样包含着细 胞全部mRNA信息的cD主的免 疫功能
7．肿瘤细胞可通过主动诱导荷瘤机体产 生Treg和髓源性抑制细胞 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）抑制机体的免疫应答。
二、肿瘤微环境的作用 机体内突变的细胞如果居于适宜其生长的微环 境内，便会不断生长和增殖而形成肿瘤，此微 环境即为肿瘤微环境 肿瘤微环境内有能抑制肿瘤细胞生长、增殖的 多种成分如免疫效应细胞和免疫效应分子 肿瘤微环境内有促进肿瘤细胞生长、增殖和转 移的多种成分如各种免疫抑制性细胞（Treg、肿瘤相 关巨噬细胞、髓源性抑制细胞）及一些免疫抑制分子：这些免疫 抑制细胞和分子部分来源于身体其他部位，部分是由 肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子诱导产生
（一）免疫效应细胞的抗肿瘤作用 1、T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫 • CTL • Th
2、固有免疫细胞的抗肿瘤效应
（1）NK细胞的抗肿瘤作用： 肿瘤细胞MHCΙ类分子缺如，不能与NK的抑制性受 体结合，其表面的糖类配体可与NK细胞表面的活化 性受体结合而激活NK细胞，杀伤肿瘤细胞。
（2）巨噬细胞的抗肿瘤作用 • 提呈肿瘤抗原诱导免疫应答 • 吞噬并销毁肿瘤细胞 • 通过ADCC杀伤肿瘤细胞 • 通过分泌TNF、NO等细胞毒性因子间接杀伤肿 瘤细胞 • 可以被肿瘤细胞分泌的成分驯化，成为免疫 抑制性巨噬细胞，促进肿瘤发展。
第二十章 肿瘤免疫 Page 173
2013
2016年
免疫监视
识别清除
免疫系统
“非己成分” 突变的细胞 衰老凋亡的细胞
肿瘤
免疫系统与肿瘤发生具有十分密切的关系
免疫系统能通过多种免疫效应机制杀伤 或清除肿瘤细胞
肿瘤细胞也能通过多种免疫逃逸机制抵
抗或逃避免疫系统对它的杀伤或清除
特异性抑制因子：增强抗体； 非特异性抑制因子：TGF-b、IL-10等
1．突变基因或癌基因的表达产物
2．异常表达的细胞蛋白 3．致癌病毒表达的肿瘤抗原 4．胚胎抗原 5. 组织特异性分化抗原
6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物
二、肿瘤细胞的免疫原性
大多数肿瘤细胞抗原的免疫原性比较弱，难 以诱导机体产生有效的免疫应答
AFP、CEA本身的免疫原性很弱，因为曾在