第二章 化学制药工艺路线的选择和设计
[定稿]制药工艺学习题答案
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第二章药物路线的设计和选择一、名词解释1. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。
由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。
2. 半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。
这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。
3. 手性制药：具有手性分子的药物4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
5. 倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。
6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。
对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。
7．Sandmeyer反应：重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：8．Mannich反应：含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。
9．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。
若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。
改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。
10. 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。
二、填空1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性，2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构3. “平顶型” 、 “尖顶型”4． 前头 ， 后边5． 最后6． “平顶型”7. C —N 、C —S 、C —O8．CH 3H 3CCOOH CH 3， 异丁基苯。
化学制药工艺路线的设计和选择
中最为常见的策略。
Cl
在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进
行。
药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位Cl ，通常是该分子的首先选择切断部位。
逆合成方法的基本过程：
(2 -2 9 )
HO
化学制药工艺路线 的设计和选择
工艺路线设计与选择的研究对象：
（1）即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进 行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后， 便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在 需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线 的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
三、药物合成工艺路线的评价与选择
1、药物合成工艺路线的评价标准
理想工艺路线的特点：
（1）化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线 要简短；
（2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供 应；
（3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应 连续操作；
（4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无 毒；
（5）设备条件要求不苛刻； （6）“三废”少且易于治理； （7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； （8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2、药物合成工艺路线的选择
1）化学反应类型的选择
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同 的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学 反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标 分子进行切断（disconnection），寻找合 成子（synthon）及其合成等价物 （synthetic equivalent）的过程。
化学制药工艺路线的选择和设计
概述
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
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工艺路线的设计和选择
用逆合成分析方法写出下列药物中间体的最佳结构剖析
O
EtOOC
目标分 子的宏 观判断
基本骨架 官能团
目标分子 的切断
合成子
合成等 价物
原 料
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的ห้องสมุดไป่ตู้计
2 类型反应法
类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药 物的合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换 或保护等合成方法。
装E配xce，lte先k CEl-eNct键ron，ic后s (CHK－) OLt键d C，on合fid理ential
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
H HO C CH2Cl
Cl
O
CH2Cl
Cl
Cl
+
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl
NO2
Cl
NH2 重 氮化 NH2
O ClC CH2Cl
Cl Cl
工艺路线的设计和选择
药物结构剖析的方法√
工艺路线的设计
4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
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第2章 化学药物工艺路线的设计和选择
CHO
CH 3CHO OH
disa a
b OH disb
Me-
MeMgI
OH
OH
O
MeO FGI
disa'
CH 3COH disb' a' b'OH
MgBr FGI
Br FGI
OH
MgBr
其相应的合成路线如下：
O
OH NaBr
Br Mg, Et 2O
MgBr 1.
H2SO4
2.H3O+
Me NO 2
OMe O
Me
b a
OMe O
NO2 disa disb
Me
OMe O +
NO 2
Me +
NO 2
OMe
O
Me
Cl OMe O +
NO 2
硝基苯不起Friedel-Crafts反应 “此路不通”
Me
+ Cl
OMe
O
NO 2
“此路可行”
在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。例如，要考虑如何减少， 甚至避免可能发生的副反应，例如用威廉森合成法合成异丙基正丁醚， 这个醚可以由两种拆分方法
OH
1.目标分子简化的一般性设计
（1）在不同部位将分子切断
例1：设计3,4—甲二氧苯基苄基甲酮的合成路线
O O O
O O
O O
O O
Oa b
disb
+
O
O
b CH2
O
disa
+
+
O
O
O
Br C
b H2
O
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
西南大学药学院化学制药工艺复习1
西南大学药学院药学瞿大海祝学弟学妹考个好成绩第二章药物工艺路线的设计和选择一、名词解释1、工艺路线2、半合成3、全合成4、类型反应法5、追溯求源法6、分子对称法7、模拟类推法8、“一勺烩”工艺二、问答1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？2、逆合成方法的基本过程是什么？3、合成路线的设计方法有哪些？4、理想工艺路线的特点有哪些？（评价标准）能用在实例分析中。
5、合成步骤的装配方式有哪两种？分别怎么计算收率？第三章制药工艺的研究与优化一、名词解释1、溶剂化效应2、催化剂的活性3、催化剂的选择性4、相转移催化二、问答1、药物合成工艺研究的主要内容有哪些？2、合成工艺中选择合适的配料比时需要考虑哪几个方面？3、溶剂对化学反应有哪些方面的影响？4、什么是“相似相溶”原理？重结晶的理想溶剂具备哪些条件？（选择标准）5、化学合成中常用的冷源有哪些？注意温度的选择。
6、合成工艺中常见的控制终点的方法有哪些？举例说明。
7、药物合成过程中常用的搅拌器有哪些？（注意特殊岗位的应用）8、什么是催化剂及催化作用？影响催化活性的因素有哪些？9、常用的酸碱催化剂有哪些？10、催化加氢常用哪些金属催化剂？11、简述相转移催化剂种类及相转移催化的反应历程。
第四章化学制药工艺优化正交表L8（27）和L9（34）的设计、使用，学会单指标的正交试验的直观分析，找出因素的主次顺序和最佳适宜水平。
如作业题第五章化学制药工艺的放大一、名词解释1.中试放大2.放大系数3.放大效应4.消耗定额5.原料成本6.操作工时7.生产周期二、问答1.中试放大的任务及意义是什么?2.中试放大研究需具备哪些条件？（实验室小试进行到什么阶段才能进行中试放大？）3.中试放大的研究方法有哪些？化学合成工艺中常用哪种方法？4.中试放大的研究内容有哪些？5.物料衡算的步骤是什么？什么是转化率、收率和选择性，如何计算？三者之间的关系是？6.物料衡算的基准？化学制药设备的正常工作时间的规定。
制药工艺学_课后答案教学提纲
制药工艺学_课后答案第二章化学制药工艺路线的设计和选择2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。
类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。
（2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。
（3）追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排和官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即期始原料为止，即期始原料应该是方便易的，价格合理的化学原料或天然化合物，最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。
2—2工艺路线评价的标准是什么？为什么？答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产的工艺路线则必需通过深入细致的综合比较和论证，从中选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。
工艺路线的评价标准：1）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线简短;2 ）所需的原辅材料品种少并且易得，并有足够数量的供应；3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多不反应连续操作；4）反应在易于控制的条件下进行，如无毒，安全；5）设备要求不苛刻；6 ）“三废”少且易于治理;7）操作简便，经分离，纯化易达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益好。
第五章氯霉素生产工艺5-2、工业上氯霉素采用哪几种合成路线？各单元步骤的原理是什么？关键操作控制是什么？答:工业上氯霉素采用具有苯乙基结构的化合物原料的合成路线;原理：⑴第七章半合成抗生素生产工艺7-3、在半合成制备头抱菌素过程中，哪些步骤采用化学合成？哪些步骤采用生 物合成？答：在化学酰化路线中，7位的酰化和3位的取代采用化学合成。
第二章化学制药工艺路线的选择
第九章手性药物制备技术教学目的：⏹了解手性药物活性的类型；⏹了解紫杉醇合成的有关知识；⏹掌握手性药物的制备方法，理解手性药物制备方法的基本思路；⏹掌握外消旋体的性质及外消旋体的拆分方法；教学重点:⏹掌握手性药物相关知识；⏹掌握掌握手性药物的制备方法，理解手性药物制备方法的基本思路；⏹掌握外消旋体的性质及外消旋体的拆分方法；教学方法：采取启发式、开放式教学方法，设问、提问、讨论。
布置思考题，，为培养学生创新思维能力提供空间和条件。
教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。
教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。
教学内容：第一节手性药物简介一、手性药物的研究意义•在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
•手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。
对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。
•各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。
如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
•我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。
只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。
•近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。
手性药物带来的市场效益及增长的需求1997年全世界100个热销药物（852 亿美元）中，50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元）1993年97个热销药物中，手性药物仅占20%二、手性药物的一般概念•分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。
西南大学药学院化学制药工艺复习2
西南大学药学院药学瞿大海祝学弟学妹考个好成绩第二章药物工艺路线的设计和选择一、名词解释1、工艺路线：一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，具有工业生产价值的合成途径称为工艺路线或技术路线。
2、半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
例：紫杉醇、头孢类抗生素。
3、全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
例：磺胺嘧啶、阿司匹林4、类型反应法：指利用常见的地形有机化学反应与合成方法进行合成设计。
（有机化合物通用合成方法，功能基的形成及转化的单元反应，人名反应等）5、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
6、分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
7、模拟类推法：对化合结构复杂的药物即合成路线不明显的多种化学结构只好揣测。
同构文献调研 <文献归纳法> 改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计，可模拟类似化合物的合成方法。
8、“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时 <one pot preparation> 可将两步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行。
二、问答1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？①即将上市的新药②专利即将到期的药物③产量大，应用广泛的药物2、逆合成方法的基本过程是什么？首先从药物合成的最后一个结点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应体得到，如此继续追溯求源直到最后的可能的化工原料、中间体和其他易得的、天然化合物为止。
3、合成路线的设计方法有哪些？①类型反应法②追溯求源法③分子对称法④模拟类推法4、理想工艺路线的特点有哪些？（评价标准）能用在实例分析中。
①化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线简短；②需要的原辅料材料少而易得，量足；③中间体易纯化，质量可控，可连续操作；④可在易于控制的条件下制备，安全无毒；⑤设备要求不苛刻；⑥三废少，易于治理；⑦操作简便，经分离易于达到药用标准；⑧收率最佳，成本最低，经济效益最好。
第2章--化学药物工艺路线的设计和选择
2-5
C6H5 Cl
C6H5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－ Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明： 不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低， 而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。
2.分子对称法
根据分子存在的对称性，用两个相同的分子经化学反应 合成制得。
1、即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药
（investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当 IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生 产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这 时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本 放在首位。
二 、理想的药物工艺路线
① 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； ② 需要的原辅材料少而易得，量足； ③ 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； ④ 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； ⑤ 设备要求不苛刻； ⑥ 三废少，易于治理； ⑦ 操作简便，经分离易于达到药用标准； ⑧ 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
又如：
对于
（4,4-二甲基-5-烯-2-内酯）类化合物的简化，可作如下切断： O O
合成
O O
OH OH O
OHC
+ CH3CO2H
OH
CHO + CH 2O
CHO + CH 2O K2CO 3 OHC
CH 2(CO2C2H5)2 OH C2H5ONa
1000C
O O
环化和脱羧自动发生
（2）1,3-二羰基化合物的拆分
2 化学制药工艺路线的设计与选择
2011-2-19
4
一、基本概念
1。工艺路线：具有工业价值的合成途径，是最经 济和最有效的。也称技术路线。
2。理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简单，即原辅材料转化为药物的路线 要简短（收率高）； 2）原辅材料种类少且易得，有足够数量的供应； 3）中间体易于分离，纯度合乎要求，最好是多步反应 连续操作； 4）反应条件易于控制； 5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理； 7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 8）收率最高，成本最低，经济效益最好。
氧化还原反应（如丙酮被镁汞齐还原为片呐醇的反应等）
其中尤以亲电-亲核反应应用最多
常用亲电试剂：卤烷、环氧化物、醛、酮及羧酸衍生物（如酯
和腈）以及α,β- 不饱和醛和酮等
常用亲核试剂：格氏试剂、Wittig试剂、烯醇式碳阴离子、氰基
阴离子、乙炔基阴离子等
中南大学制药工程系
2011-2-19
26
例：维生素A的合成，具有20个碳原子的多烯醇，有六 种合成路线
中南大学制药工程系
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29
官能团的引入方法之一——定位(a)
(a) 邻位效应的利用
肉桂醇为中间体的氯霉素的合成，硝化反应放在 官能团引入的最后一步 目的
利用（Ⅰ）分子中二氧六环的邻位效应，获得88%收 率的对位体（Ⅱ） (II)水解得氯霉素
NHCOCHCl2 H C C CH2 HNO3,H2O O N 2 H O O C CH3 H3C
应用C—C键生成的化学反应，有六种组合方式的逐步合成法： ① C13 + C1 → C14 + C6 → C20 ② C13 + C2 → C15 + C5 → C20 ③ C13 + C3 → C16 + C4 → C20 ④ C13+C1→ C14 + C1→C15+C3 →C18+C1→C19 +C1→ C20 ⑤ C13 + C5 → C18 + C2 → C20 ⑥ C13 + C7 → C20 起始原料均为β-紫罗兰酮，各有特点
化学制药工艺路线的设计和选择完整版PPT资料
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标 分子进行切断（disconnection），寻找合 成子（synthon）及其合成等价物 （synthetic equivalent）的过程。
切断（disconnection）：目标化合物结构剖析 的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打 断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
二、药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的 一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全 合成和半合成两类：
（1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构 的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合 物的过程。
（2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化 工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程 制得复杂化合物的过程。
例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线:
逆合成分析：
合成路线：
逆合成方法的基本过程：
（1）化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征， 确定采用全合成或半合成策略。
（2）化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基 本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各 官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分 子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。
逆合成分析基本原则：
（1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。 2）合成步骤和总收率 在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；
①每步都有合适又合理的反应机理和合成 三、药物合成工艺路线的评价与选择
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本 、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
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概述
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
工艺路线的设计和选择
概述
用逆合成分析方法写出下列药物中间体的最佳结构剖析
O EtOOC
HO COOCH2CH3
N H
O
O O
O
OCH3 O
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计和选择
工艺路线的评价与选择
1）Gattermann反应
ArH + Zn(CN)2 + HCl
2)Gattermann-Koch 反应 ArH + CO + HCl AlCl3
ZnCl2
ArCH= NH· HCl
H 2O
ArCHO
ArCHO
3) Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛 基，收率在50-78%之间。 ArH ＋ COCl2 BF3 ArCHO
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
药物结构剖析的方法√
4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
苯丙酸类抗炎药
萘普生 布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
工艺路线设计的主要方法
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
线路1
邻氯苯基二苯基氯甲醇
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用 了Grignard （格氏）试剂，需要严格的无水操作，原辅材
料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设
备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
2 类型反应法
类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药 物的合成设计的思考方法。 包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换
或保护等合成方法。
例1 抗真菌药物克霉唑 C－N键是一个易拆键，可 由咪唑的亚胺基与卤烷通 过烷基化反应形成。
＋
邻氯三苯甲基咪唑
邻氯苯基二苯基氯甲烷
概述
基本概念
全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一 系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物 理处理过程制得。
工艺路线的设计和选择
概述
基本概念
药物工艺路线—通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物 的工艺路线或技术路线。 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径
的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
线路3
以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts 反应来合成关键中间体。尽管此路线长，但是实践证明：不仅
原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，
而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。
化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择， 以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
参见课本P22
工艺路线的设计和选择
概述
理想的药物工艺路线标准
化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线 要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
例：益康唑
b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免 发生(2-31)的自身烷基化反应，生成副产物，收率 降低。故a法更有利。
Cl HO Cl O Cl Cl
+
Cl Cl
+
Cl
Cl
碱 b法
Cl
HO Cl
O Cl Cl Cl
(2-31)
(2-32)
Cl
副产物
O
CH2Cl
Cl
O
Cl
Cl
+
Cl
ClC CH2Cl
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl NO2
NH2
NH2
Cl 重 氮化
Cl
工艺路线的设计和选择
a-氯代-2,4-二氯苯乙酮 1-(2,4-二氯苯)氯乙醇
工艺路线的设计
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
追溯求源法不仅碳-杂原子键的化合物的合成，也适合于分子具有
√
类型反应法
分子对称法
追溯求源法 模拟类推法
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
1、追溯求源法 √
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合 成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒 推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是 什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后可能 的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
如诺氟沙星（氟哌酸)和环丙沙星的合成工艺路线比较。
工艺路线的设计和选择
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
Hale Waihona Puke 工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择
第三节 药物工艺路线的评价与选择
1 反应类型选择
通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
药物结构剖析的方法√
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手， 然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清 主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基 以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧 生产研究，确定生产规模，确定生产路线。
工艺路线的设计和选择
概述
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。 优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容 易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）
工艺路线的设计和选择
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
研究对象
即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对临床研究申请（investigational new drug，IND）新药的成本等经济问题考虑较少，化学合成 工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异 性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需 求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优 化和降低生产成本放在首位。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成
与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时， 不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践 上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设 计及优选方法遴选，反复比较来选定。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
3 分子对称法
分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析 时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合 物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或 可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合 成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切 断。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。
Et代表乙基；Me代表甲基
查耳酮
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法 对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的 要点在于类比和对有关化学反应的了解。
它们各有特点。至于那一条路线更合适当地的情况，
进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通 过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的 合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小 试）。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的评价与选择
实例分析： 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照 原料不同可归纳为5类27条。 每条合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。在芳环 上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化学反应可供采 用：
工艺路线的设计
线路2
Friedel－Crafts（傅-克）反应
芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂 (如AlCl3，FeCl3, H2SO4, H3PO4, BF3, HF等)存在 下，发生芳环的烷基化反应。 三苯基氯甲烷
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工 艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引 进三个氯原子，反应温度较高180℃，且反应时间长，并有未反应
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
研究对象
即将上市的新药
专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大 幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强 的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、 选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、 降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效 益和良好的社会效益。