庆大霉素生产流程

庆大霉素生产工艺
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生物合成庆大霉素的可能途径如下：
D-葡萄糖→2-脱氧青蟹肌醇→2-脱氧青蟹醇胺
↓↓
D-葡萄糖胺→巴龙胺←2-脱氧链霉胺
↓
庆大霉素A
↓C-甲基化和差向异构化
庆大X2
脱氧↓氨基化↓L-甲基化
抗生素JI-20A 抗生素G418
脱氧↓↓脱氧，氨基化
庆大霉素C1a抗生素JI-20B
↓N-甲基化↓脱氧差向异构化
庆大霉素C2b 庆大霉素C2
↓N-甲基化
庆大霉素C1
注：本设计所采用的工艺路线为先从沙土管中取出孢子接种到原斜面上（或从液氮保存的孢子接种到原斜面上），7天后接合格种子到代1斜面上，6天后接白色丰满的菌落到摇瓶中，29.5hr后接6-8瓶摇瓶种子到小罐中，并经中罐种子扩大培养后接到发酵罐中，接种方法为单种，放罐后至后处理车间。

§5.2 工艺过程
§5.2.1 工艺流程框图
注：本框图仅为发酵部分（设备参数供参考）
§5.2.2 工艺流程说明
工艺特点：
本工艺工程为三级发酵，小罐 -中罐-大罐。

中罐、小罐培养时间短，培养基一次投入，中间不补料，大罐考虑到各种由于底物浓度过高引起的底物抑制情况以及产物合成期对营养成分的需求，采用中间补料。

主要补全料、补稀料、补氨水、通过氢氧化钠调节pH，手动加消沫油，在种子阶段，对无菌要求较高。

补料情况：
１、补全料：一个发酵周期约补3次。

每吨发酵液约补370L全料。

从发酵20小时开始补全料，至30小时时结束。

根据发酵液还原
糖含量水平控制具体补全料体积及时间。

２、补稀料：一个发酵周期补2次左右。

每吨发酵液约补200L稀料。

自发酵40小时后开始补稀料，根据发酵液还原糖含量水平控制，
保持还原糖浓度大于等于2.6g/100ml.
３、补氨水：自发酵33小时开始补氨水，每4小时补一次，每次10-15L，使发酵液中氨氮浓度不低于45mg/100ml。

４、补油：手动加入。

５、补氢氧化钠：调节发酵液pH，与pH环控，保持发酵液pH在6.8-7.2之间。

中间取样分析：
1、小罐：培养4小时后取样分析，测PH、氨氮、效价、菌丝浓度等。

2、中罐：培养4小时后取样分析，测PH、氨氮、效价、菌丝浓度等。

3、大罐：培养14小时后开始取样分析，每4小时取样测pH、氨氮，每8小时取
一次样，分析全糖、氨氮、PH、还原糖、效价等。

培养20小时后取样
加无菌肉汤，4小时后取无菌斜面，37℃恒温培养，放罐前涂片镜检。

异常发酵处理：
1、中罐、小罐染菌一般采取放罐措施。

2、大罐染菌，若在接种后不久即在发酵前期，可将培养基返回连消系统重新消毒；
若在中后期，对发酵影响较大的，倒罐，影响较小的，可采用降温，一般降至32℃培养，并将别的大罐发酵液倒一部分进去，加强生长菌的优势抑制杂菌的生长；
另外，对染菌罐补料可减少补料量，至杂菌得到抑制后再加大补料量。

若在发酵后其染菌，可考虑提前放罐，若染菌罐含大量杂菌，过滤速度缓慢，则放罐前加热至45℃，15min，然后再提炼。

3、发酵中遇空气精过滤器阻塞，空气流量下降，过滤器两端压差增大，可立即调
换过滤器内芯。

§5.3 设备框图
发酵生产一般要经过复杂的反应历程，这对反应条件的控制要求很高，稍有偏差，就可能得不到有用的产物，严重的还会染菌。

发酵也是一个时间较长的过程，各步反应都需要一定的反应时间，往往需要一定的温度、压力、溶氧水平和PH，这就要求控制调节的持续性与速度的灵敏性，需在几个小时内对发酵过程进行连续的监控。

发酵车间不涉及提炼，蒸汽和酸碱用量很大，不适用有机溶媒，故原料、中间体、产品无毒性，车间内环境无易燃易爆。

§5.5 工艺介质的腐蚀性
发酵流程对管道要求较高，根据管道中的料液的腐蚀性、毒性等特性，以及对无菌度的要求，要选择不同等级及材质的管道。

表5-2 管道等级及材料选用表
§5.6 带控制点的工艺流程图
设计思想：发酵是一个复杂的工艺过程，常要一定的温度、压力、PH、转速，同时通过这些参数也可监测发酵情况，及时发现异常情况，也可结合自动化仪表装置实现部分自动控制，另外设置流量记录控制点检测流量，人工调节。

各罐通气量，罐温，溶氧，搅拌转速现场集中显示/控制，上位机设置在控制室。

要求如下：
①灌压现场指示；
②液位报警指示，手动加消泡剂；
③罐温控制：5 m3 罐及以下采用自动控制，5 m3 罐以上采用加热、冷却
手动切换，冷却自动控制，加热手动控制；
④空气流量：种子罐用转子流量计检测，发酵罐用涡轮流量计检测记录；
⑤溶氧：监测记录，通过手动调节搅拌转速、调节空气流量调节溶氧；
⑥自动补料：补料采用气动隔膜阀计算机控制；
⑦转速显示及变频调速；
⑧连消系统：温度、物料流量连锁控制；
⑨空气系统：温度自动控制。

参见：发酵车间带控制点的工艺流程图（图号0805P3-1 0805P3-2 0805P3-3）
§6 原料及中间产品的技术规格
§6.1 原料及中间产品技术规格。