胶质瘤磁靶向热疗及药物化疗研究进展

·专题讲座·胶质瘤磁靶向热疗及药物化疗研究进展

李安民闫润民赵明梁超张嘉靖傅相平张志文薛菁晖常津

【关键词】脑肿瘤；神经胶质瘤；电磁物；高温，诱发；抗肿瘤联合化疗方案；综述文献

DOI：10.3969/j.issn.1672-6731.2009.06.006

药物化疗作为胶质瘤治疗的主要辅助方法，在技术学领域尚无突破性进展。近年来，随着纳米技术和医用高分子材料研究的发展，磁性微粒负载化疗药物作为一种新的靶向化疗系统，在外置磁场的作用下将携载的化疗药物定向聚集于靶区，增加局部药物浓度，有效发挥其杀伤肿瘤细胞的作用，在提高化疗药物效果的同时，明显减少正常组织和代谢器官的毒性作用。磁性纳米药物载体具备良好的生物膜通透性，既可有效协助化疗药物进入组织和细胞，亦可利用高分子生物材料实现药物缓释，这些特性有望显著提高胶质瘤药物化疗效果。将磁性纳米微粒靶向定位于瘤区，在外置交变磁场的作用下行肿瘤热疗可以克服传统加热技术的缺点。磁靶向热疗具有良好的磁控性、温控性、精确的瘤区微血管栓塞和微创性的优点，有望丰富胶质瘤治疗新方法的实验研究。

一、胶质瘤治疗现状

基于胶质瘤呈浸润性生长的特性及手术中对脑组织保护的要求，使得外科手术无法达到生物学切除的程度。肿瘤细胞独特的生物学特性和细胞动力学研究显示，肿瘤周围正常脑组织内的亚临床区肿瘤细胞最具增殖能力［1］；而且，由于胶质瘤细胞对放射治疗和药物化疗具有耐受性，以及损伤后肿瘤细胞可迅速自身修复，使得目前传统的放射治疗和药物化疗方法不能完全杀灭或抑制残留的肿瘤细胞，尤其是亚临床区残留的肿瘤细胞和处于休眠期的肿瘤细胞可迅速进入增殖期，导致临床复发。

目前，采用免疫和基因技术治疗胶质瘤尚处于实验研究效果良好，而临床应用不尽如人意的局

面，在很大程度上挫伤了从事胶质瘤治疗基础研究学者的热情，这也是胶质瘤基础与临床研究近十年来未取得实质性进展的主要原因。药物化疗作为胶质瘤手术治疗的主要辅助手段可在一定程度上延长患者的平均生存期［2］，尽管如此，目前仍难以完全明确手术后辅以药物化疗的有效性；而且，尽管药物化疗后患者生存期有所延长，但由于临床研究样本量小，缺乏说服力。Fine等［3］于1993年进行的多中心协作临床试验是迄今样本量最大的临床研究，其结果显示，3000例胶质瘤患者中，以手术后辅以放射治疗和药物化疗联合治疗者效果较好，平均生存期为12个月，优于手术后单纯放射治疗者（9.40个月）。流行病学调查资料显示，多形性胶质母细胞瘤患者的中位生存期仅11~12个月［4］。由于胶质瘤具有不向颅外转移，极少在脑组织内播散种植、浸润性生长，以及肿瘤细胞呈弱免疫源性和多异质性等生物学特性，故将其归属为人类少见的终位性肿瘤，即以瘤区原位生长和手术后邻近区域复发为主要增殖方式的肿瘤。因此，手术后对瘤区和亚临床区残留肿瘤细胞进行合理的物理和化学治疗是胶质瘤临床治疗和实验研究的方向，肿瘤细胞生物学特性治疗有望取得突破性进展。

二、胶质瘤药物化疗现状与未来

20世纪60年代以来，仅三种化疗药物[卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）和替莫唑胺（TMZ）]获得美国食品药品管理局（FDA）批准而应用于临床。鉴于肿瘤细胞的生物学特性，胶质瘤同样对化疗药物具有较强的耐受性，加之化疗药物难以投放至瘤区，使得肿瘤细胞内的药物浓度低且作用时间短，这些均是影响胶质瘤药物化疗效果的主要原因。

脑组织血液供应的特殊性也明显降低了化疗药物的理论疗效。大脑是人体血液供应最为丰富的组织器官，约占心搏出量的20%，正常情况下可以保障脑组织和神经细胞的生理功能。由于脑血

基金项目：国家自然科学基金资助项目（项目编号：30772245）作者单位：100048北京，解放军总医院第一附属医院神经外科（李安民，闫润民，赵明，梁超，张嘉靖，傅相平，张志文，薛菁晖）；天津大学材料科学与工程学院纳米生物技术研究所（常津）通讯作者：闫润民（Email：yanrm301@）

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管的解剖特点及其血液供应交通性与区域性并存的特殊性，在很大程度上保证了脑组织急性或慢性缺血时的代偿及受损神经细胞的恢复。但是，罹患胶质瘤后，脑组织内增殖的肿瘤细胞群同样可获得丰富的营养，为胶质瘤的治疗增加了难治性因素。经静脉途径给药，进入脑组织内的药物仅为总剂量的20%，其余80%则进入体循环而产生骨髓抑制、造血器官及其他器官的毒性反应。例如，尼莫司汀（ACNU）100mg稀释后静脉滴注，进入脑组织内的剂量仅约20mg，再经双侧颈内动脉、椎⁃基底动脉和双侧大脑后动脉分流后，分别进入这三个相对独立供血区的药物剂量不足7mg，而到达瘤区和亚临床区的有效药物剂量则更低，不能达到有效抑制和杀伤肿瘤细胞的理论疗效和临床实际疗效（图1）。笔者及同事采用经股动脉⁃颈内动脉和（或）椎⁃基底动脉药物化疗的方法，可使患侧颈内动脉供血区的局部药物浓度达100%，椎⁃基底动脉和大脑后动脉供血区药物浓度达50%（导管置于椎动脉内）或100%（导管置于患侧大脑后动脉内）。药物浓度可提高

14倍以上，这样不仅可以提高瘤区和亚临床区的药物浓度，而且可以减少化疗药物的全身毒性作用。

1999年1月-2007年12月解放军总医院第一附属医院采用自主创新的肿瘤内近距离放射治疗和肿瘤内间质药物化疗等局部治疗技术，共治疗392例WHOⅢ~Ⅳ级胶质瘤患者，对其中的379例长期随访显示，3年生存率为16.62%（63/379），影像学治愈率为6.33%（24/379），显著高于文献报道结果［5⁃7］。经口服途径给药操作简便，但抗肿瘤药物的生物利用度不尽相同，主要取决于药物在胃强酸环境和空

回肠强碱环境中的稳定性，以及肠酶和肝脏代谢等关键环节，体外研究的理论效果与临床实际效果之间存在较大差异。

近年来，为了提高药物化疗效果进行的实验主要集中于对肿瘤细胞耐药机制的研究，其中，寻找逆转肿瘤细胞耐药性的方法并探讨其机制成为研究的热点［8］。胶质瘤是一肿瘤细胞多异质性疾病，不同个体的肿瘤组织可有多种成分，例如星形细胞肿瘤可与少突胶质细胞瘤，以及多种肿瘤细胞株并存，因此，胶质瘤细胞对药物化疗的耐药机制更为复杂。肿瘤细胞的耐药机制主要包括以下几个方面：（1）细胞对药物吸收减少。（2）细胞内药物泵出增加。（3）细胞凋亡受到抑制。（4）药物活性减弱。（5）细胞解毒作用增强。（6）药物代偿性代谢增强。（7）细胞DNA损伤修复能力增强。（8）靶分子改变。加之胶质瘤局部区域独特的生物学屏障（如血⁃脑屏障、血⁃瘤屏障）对化疗药物的阻滞，诸多因素产生的肿瘤细胞耐药机制在生物体内相互影响、相互增强，使其成为临床药物化疗效果最差的肿瘤之一。

胶质瘤细胞的耐药性是通过细胞膜上的ABC 转运蛋白实现的，肿瘤局部ATP提供能量，ABC转运蛋白将多种化疗药物主动泵出细胞，减少药物在细胞内的积聚，这是肿瘤细胞多药耐药的主要药理学机制。ABC转运蛋白超家族为一类跨膜蛋白，其成员多达49种，共分为8个亚族。参与肿瘤细胞耐药机制的主要成员为ABCB、ABCC和ABCG亚族。晚近研究显示，ABCC亚族中ABCC4和（或）ABCC5的高表达与胶质瘤细胞的高度耐药性有关［9］，可以作为降低药物化疗耐药性的靶对象，但迄今尚无关

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