抗精神病药
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抗精神病药 Antipsychotics
前言
精神分裂症（schizophrenia）是精神病 （psychotic disorder）的一种主要类型。
世界卫生组织（WHO）估计，全球人口 精神分裂症的终生患病率约为1％。
据测算，我国精神分裂症患者已经超过 1600万。
精神分裂症的危害
损害患者的思维能力、感情控制、决策能力和人际关系。 患者自杀危险增高，期望寿命降低。 精神分裂症多于青年期发病，并持续终身，造成沉重的医疗、 社会和经济负担。
与内分泌激素的关系 部分DA纤维从漏斗柄直接进入垂体的后叶和中叶，
DA具有抑制催乳素分泌的作用。 外周多巴胺系统在调控心血管和胃肠功能起重要作用 延脑多巴胺系统参与中枢性的催吐反应
DA作用于延脑呕吐反应化学感受区引起呕吐反应。
吩噻嗪类（phenothiazines）
氯丙嗪 （chlorpromazine）
进一步的SAR研究表明，2-甲氧基苯甲酰胺是药核。
终于发现了舒必利。
H2N
O N H
N(C2H5)2
Cl
H2N
O
N H O CH3
N(C2H5)2
氨磺必利(amisulpride)
EtSO2 H2N
O
Et
N
N
H
OMe
本品对D2受体家族具有高度选择性，可以在很少 诱发EPS的剂量有效治疗精神分裂症的阳性症状。
阴性症状包括社交障碍、感情淡 漠和快感缺失等。
抗精神病药（antipsychotics）
最早被称为“neuroleptics”，是一类结构多 样的精神病（主要是精神分裂症）治疗药物。
2002年抗精神病药占CNS药物市场总份额的 15％。2002年美国抗精神病药的市场规模为 95亿美元。 临床应用的抗精神病药根据上市时间、药效 学和副作用特点的差异，分为经典抗精神病 药和非经典抗精神病药两大类。
精神分裂症是一种大脑疾病
精神分裂症患者和正常人的大脑在结构和功能上 都存在可测量的差异，如灰质显著减少、脑室增 大、神经学异常、认知功能损害和司职自我分析 的大脑额叶前部功能低下等。
精神分裂症的临床表现
阳性症状（positive symptoms）。 阳性症状包括幻觉、妄想和偏执
狂等。 阴性症状（negative symptoms）
吩噻嗪类（phenothiazines）
氟奋乃静及其庚酸酯
S
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
R= N
N
CF3
R
OH N
R= N N
O
(CH2)5CH3
O
氟奋乃静作用强度为氯丙嗪的50倍 氟奋乃静庚酸酯长效，每2－3周给药1次
吩噻嗪类（phenothiazines）
氯普噻吨
泰尔登
S
Cl N(CH3) 2
噻吨类（硫杂蒽类）第一个上市品种
S
N
Cl
N(CH3) 2
吩噻嗪类第一个药物。1952年，用于治疗精神 病，开创了精神病药物治疗的新纪元。
氯丙嗪是通过对吩噻嗪类抗过敏药异丙嗪 （promethazine）的结构优化被发现的。
氯丙嗪对精神分裂症的阳性症状具有前所 未有的疗效，使很多精神病患者得以重返社 会；而在此之前，精神病患者往往被关进疯 人院与社会隔绝。
EPS的频度和强度与经典抗精神病药拮抗DA受体的强度 相关。因此，强效药物（如氟奋乃静和氟哌啶醇）更容 易引发EPS，弱效药物（尤其是还能拮抗M受体的硫利达 嗪和美索达嗪）较少引发EPS。
多巴胺神经系统的主要生理功能
与精神和思维活动的关系
中脑-大脑皮层和中脑-边缘叶两条DA通径与人们的 精神和思维活动有密切关系，推论精神病的发生与这些 通径DA功能亢进有关。 与锥体外系运动功能的关系
黑质-纹状体DA通径是锥体外系运动的高级调控中枢， 由于各种原因减弱该通径功能，均会引起帕金森病(PD)。 反之，此系统亢进时，则出现舞蹈病。
经典抗精神病药(typical antipsychotics)
吩噻嗪类（phenothiazines）：氯丙嗪 ，氟奋乃静 丁酰苯类（butyrophenones）：氟哌啶醇 苯甲酰胺类（benzamides）：舒必利 ，氨磺必利 其他类 ：
噻吨类(thioxanthenes)：替沃噻吨(thiothixene)； 二苯基丁胺类(diphenylbutylamines)：匹莫齐特(pimozide)； 二氢吲哚类(indolines)：吗茚酮(molindone) 二苯并(1,4)氧卓类(dibenz(1,4)oxazepines)：洛沙平(loxapine)。
经典抗精神病药的不良反应
经典抗精神病药严重的不良反应降低了 患者的依从性，有时甚至产生严重的健康 和安全性问题。
一项研究报告，口服经典抗精神病药的 患者在1年内有46％失去依从性。
锥体外系症状
（extrapyramidal symptoms,EPS）
EPS是经典抗精神病药最常见的不良反应之一，以至 早期曾认为抗精神病活性与EPS不可分割。EPS包括药物 诱导的帕金森神经功能障碍、静坐不能和肌张力障碍。
苯甲酰胺类（Benzamides）
舒必利（sulpiride）
H ON
N OMe Et
H2NO2S
第一个用于临床的苯甲酰胺类抗精神病药。 选择性作用于大脑边缘系统DA受体，EPS少；但生 物利用度低和难于透过血脑屏障导致药效相对较差。
对局麻药普鲁卡因酰胺(procainamide)结构改造， 得到止吐药甲氧氯普胺(metoclopramide)，具有多巴 胺受体拮抗作用。
氟哌啶醇的疗效比氯丙嗪强50倍，而且毒副作用相 对于氯丙嗪较小，因而收到热烈追捧，初步的临床 结果在最初合成得到该化合物之后仅10个月就见报 道。
氟哌啶醇片剂规格为2mg和4mg。
氟哌啶醇注射剂规格为1ml:5mg。
国外尚有氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)肌肉注射剂，两种规格分别相当于含 氟哌啶醇50mg和100mg。该肌肉注射剂为长效储 库（depot）制剂，系将氟哌啶醇癸酸酯溶于芝麻 油中给药，在体内缓慢而持续地释放氟哌啶醇， 血浓达峰时间约6天，表观半衰期约为3周。
丁酰苯类（Butyrophenones ）
氟哌啶醇 （haloperidol）
Cl O
N
F OH
本品是丁酰苯类的代表，是第二个里程 碑式的抗精神病药物。
1958年由比利时杨森公司在对镇痛药哌替啶 (meperidine)进行结构改造的过程中被发现的。
由于疗效确切，价格低廉，本品在全球得到广泛的 应用，迄今仍为处方量最大的抗精神病药之一。
前言
精神分裂症（schizophrenia）是精神病 （psychotic disorder）的一种主要类型。
世界卫生组织（WHO）估计，全球人口 精神分裂症的终生患病率约为1％。
据测算，我国精神分裂症患者已经超过 1600万。
精神分裂症的危害
损害患者的思维能力、感情控制、决策能力和人际关系。 患者自杀危险增高，期望寿命降低。 精神分裂症多于青年期发病，并持续终身，造成沉重的医疗、 社会和经济负担。
与内分泌激素的关系 部分DA纤维从漏斗柄直接进入垂体的后叶和中叶，
DA具有抑制催乳素分泌的作用。 外周多巴胺系统在调控心血管和胃肠功能起重要作用 延脑多巴胺系统参与中枢性的催吐反应
DA作用于延脑呕吐反应化学感受区引起呕吐反应。
吩噻嗪类（phenothiazines）
氯丙嗪 （chlorpromazine）
进一步的SAR研究表明，2-甲氧基苯甲酰胺是药核。
终于发现了舒必利。
H2N
O N H
N(C2H5)2
Cl
H2N
O
N H O CH3
N(C2H5)2
氨磺必利(amisulpride)
EtSO2 H2N
O
Et
N
N
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OMe
本品对D2受体家族具有高度选择性，可以在很少 诱发EPS的剂量有效治疗精神分裂症的阳性症状。
阴性症状包括社交障碍、感情淡 漠和快感缺失等。
抗精神病药（antipsychotics）
最早被称为“neuroleptics”，是一类结构多 样的精神病（主要是精神分裂症）治疗药物。
2002年抗精神病药占CNS药物市场总份额的 15％。2002年美国抗精神病药的市场规模为 95亿美元。 临床应用的抗精神病药根据上市时间、药效 学和副作用特点的差异，分为经典抗精神病 药和非经典抗精神病药两大类。
精神分裂症是一种大脑疾病
精神分裂症患者和正常人的大脑在结构和功能上 都存在可测量的差异，如灰质显著减少、脑室增 大、神经学异常、认知功能损害和司职自我分析 的大脑额叶前部功能低下等。
精神分裂症的临床表现
阳性症状（positive symptoms）。 阳性症状包括幻觉、妄想和偏执
狂等。 阴性症状（negative symptoms）
吩噻嗪类（phenothiazines）
氟奋乃静及其庚酸酯
S
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
R= N
N
CF3
R
OH N
R= N N
O
(CH2)5CH3
O
氟奋乃静作用强度为氯丙嗪的50倍 氟奋乃静庚酸酯长效，每2－3周给药1次
吩噻嗪类（phenothiazines）
氯普噻吨
泰尔登
S
Cl N(CH3) 2
噻吨类（硫杂蒽类）第一个上市品种
S
N
Cl
N(CH3) 2
吩噻嗪类第一个药物。1952年，用于治疗精神 病，开创了精神病药物治疗的新纪元。
氯丙嗪是通过对吩噻嗪类抗过敏药异丙嗪 （promethazine）的结构优化被发现的。
氯丙嗪对精神分裂症的阳性症状具有前所 未有的疗效，使很多精神病患者得以重返社 会；而在此之前，精神病患者往往被关进疯 人院与社会隔绝。
EPS的频度和强度与经典抗精神病药拮抗DA受体的强度 相关。因此，强效药物（如氟奋乃静和氟哌啶醇）更容 易引发EPS，弱效药物（尤其是还能拮抗M受体的硫利达 嗪和美索达嗪）较少引发EPS。
多巴胺神经系统的主要生理功能
与精神和思维活动的关系
中脑-大脑皮层和中脑-边缘叶两条DA通径与人们的 精神和思维活动有密切关系，推论精神病的发生与这些 通径DA功能亢进有关。 与锥体外系运动功能的关系
黑质-纹状体DA通径是锥体外系运动的高级调控中枢， 由于各种原因减弱该通径功能，均会引起帕金森病(PD)。 反之，此系统亢进时，则出现舞蹈病。
经典抗精神病药(typical antipsychotics)
吩噻嗪类（phenothiazines）：氯丙嗪 ，氟奋乃静 丁酰苯类（butyrophenones）：氟哌啶醇 苯甲酰胺类（benzamides）：舒必利 ，氨磺必利 其他类 ：
噻吨类(thioxanthenes)：替沃噻吨(thiothixene)； 二苯基丁胺类(diphenylbutylamines)：匹莫齐特(pimozide)； 二氢吲哚类(indolines)：吗茚酮(molindone) 二苯并(1,4)氧卓类(dibenz(1,4)oxazepines)：洛沙平(loxapine)。
经典抗精神病药的不良反应
经典抗精神病药严重的不良反应降低了 患者的依从性，有时甚至产生严重的健康 和安全性问题。
一项研究报告，口服经典抗精神病药的 患者在1年内有46％失去依从性。
锥体外系症状
（extrapyramidal symptoms,EPS）
EPS是经典抗精神病药最常见的不良反应之一，以至 早期曾认为抗精神病活性与EPS不可分割。EPS包括药物 诱导的帕金森神经功能障碍、静坐不能和肌张力障碍。
苯甲酰胺类（Benzamides）
舒必利（sulpiride）
H ON
N OMe Et
H2NO2S
第一个用于临床的苯甲酰胺类抗精神病药。 选择性作用于大脑边缘系统DA受体，EPS少；但生 物利用度低和难于透过血脑屏障导致药效相对较差。
对局麻药普鲁卡因酰胺(procainamide)结构改造， 得到止吐药甲氧氯普胺(metoclopramide)，具有多巴 胺受体拮抗作用。
氟哌啶醇的疗效比氯丙嗪强50倍，而且毒副作用相 对于氯丙嗪较小，因而收到热烈追捧，初步的临床 结果在最初合成得到该化合物之后仅10个月就见报 道。
氟哌啶醇片剂规格为2mg和4mg。
氟哌啶醇注射剂规格为1ml:5mg。
国外尚有氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)肌肉注射剂，两种规格分别相当于含 氟哌啶醇50mg和100mg。该肌肉注射剂为长效储 库（depot）制剂，系将氟哌啶醇癸酸酯溶于芝麻 油中给药，在体内缓慢而持续地释放氟哌啶醇， 血浓达峰时间约6天，表观半衰期约为3周。
丁酰苯类（Butyrophenones ）
氟哌啶醇 （haloperidol）
Cl O
N
F OH
本品是丁酰苯类的代表，是第二个里程 碑式的抗精神病药物。
1958年由比利时杨森公司在对镇痛药哌替啶 (meperidine)进行结构改造的过程中被发现的。
由于疗效确切，价格低廉，本品在全球得到广泛的 应用，迄今仍为处方量最大的抗精神病药之一。