PTK信号转导途径

受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)介导的信号 转导途径就属于上述膜表面受体介导的信号 转导.
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TPK是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的 酶,在细胞的生长,增殖,分化等过程中起重
要作用,并与肿瘤的发生有关系.
细胞中的TPK分为两大类: （1）受体型TPK：
催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后 ，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化
Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件,后来在其他一些蛋
白质中也发现了SH3结构域。SH3能够识别富含脯氨酸和疏
水残基的特异序列的蛋白质并与之结合,从而介导蛋白与蛋
白相互作用。
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(2)GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)： 活化的受体识别含SH2 结构的靶蛋白,接头蛋白，含有 SH2和SH3结构域当上述TPK 受体被激活后,便借助自 身磷酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分子—接头蛋 白Grb2 的SH2 结构结合,激活靶蛋白。SH2 结构可以 看作是一种第二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶 蛋白之间架起一座桥梁。 (3)SOS (son of sevenless)：除含有一个SH2 结构域外, 同时还具有两个SH3 结构域。SH3 富含脯氨酸,约由60 个氨基酸残基构成。它的功能是识别并结合下游的另 一个信号蛋白分子—鸟苷酸释放因子,即SOS ( son of sevenless) ,识别部位是SOS 中富含脯氨酸的区段。在 细胞静息状态时, Grb2 通过两个SH3 结构与SOS 结合 成复合物,存在于胞浆中。当TPK受体被激活时,通过
（2）非受体型TPK：
位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用
。
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组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白， MAPK系统
(1)催化型受体
受体型TPK 大多属于细胞生长因子受体及某些癌基 因编码的产物,例如胰岛素受体、表皮生长因子( EGF) 受体、血小板衍生生长因子( PDGF) 受体。它 们位于细胞膜表面,可以与相应的配体结合,表现出 TPK 的活性,催化ATP 的γ磷酸基转移到酪氨酸残基上 发生磷酸化作用,所以属于催化型受体。这类受体由 三部分组成:
主要成员。Ras 蛋白是膜结合型蛋白,性质类似于G蛋白
的Gα亚基,但其分子量小,约由170 个氨基酸残基构成,故
又称为小G 蛋白。Ras 蛋白上具有与GTP 或GTP 结合
的部位,当其与GDP 结合时为失活型,与GTP 结合时为激
活型。当SOS 被募集到细胞膜,并与底物Ras 蛋白靠近时
,在SOS 核苷酸转移酶的作用下,使GDP 脱落同时结合
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胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区。受体型
TPK 活化的机制为二聚化和自身磷酸化。 当配体与与
受体胞外区结合后,会引起相邻的受体发生二聚化,进而受体
胞内区的TPK被激活,彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化.
因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化,所以该过程被称之为自
身磷酸化
SH结构域是“Src同源结构域”(Src homology domain)的缩写
一、细胞信号转导的概念：
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信 息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换 而影响其生物学功能的过程
二.细胞信号转导系统的组成:
1.配体(信号)
2.接受信号的受体或离子通道,黏附分子
3.信号转导通路
4.靶蛋白
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亲水性的化学信号分子(包括神经递质) 蛋白激素,生长因子等)不能直接进入细 胞,只能通过 膜表面的特异性的受体传递 信号,使靶细胞产生效应.
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细胞外信号 EGF、PDGF等
具TPK活性的受体
GRB2 P
二聚化 SOS P
Hale Waihona Puke Baidu
细 Ras-GTP 胞
膜
Raf P
MAPKKK P
细 胞
反式作用因子 P
核 调控基因表达
MAPKK P MAPK P 调节其他蛋白活性
细胞信号转导异常与疾病
胰岛素抵抗性糖尿病
胰岛素受体（insulin receptor, IR）为酪氨酸蛋白激酶 型受体。该受体是由50多种跨膜受体组成的超家族。 胰岛素insulin与IR受体结合后导致受体的酪氨酸蛋白 激酶（protein tyrosine kinase，TPK）激活，该酶通过 胰岛素受体底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK 等多条信号转导通路发挥作用：
(Src是一种癌基因,最初在Rous sarcoma virus 中发现)。这种
结构域是能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合,形成
多蛋白的复合物进行信号转导。
SH2大约由100个氨基酸组成。SH2结构域能够与生长因子
受体(如PDGF和EGF)自我磷酸化的位点结合。含有SH2结
构域的蛋白也常常含有SH3结构域。SH3结构域最初也是在
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Grb2 N 端的SH2 结构将Grb2-SOS 复合物与受体相连, 并将其移至细胞膜上募集SOS ,提高SOS 在质膜上的局 部浓度。SOS 具有核苷酸转移酶的活性,在它的作用,
激活下游靶蛋白Ras 蛋白.
(4)Ras蛋白：Ras 蛋白是由一条多肽链构成的单体蛋
白。由原癌基因Ras 编码而得名,它是TPK信号转递中的
受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶、多种 磷脂酶等发挥调控基因表达的作用
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细胞外信号
催化型受体
自身磷酸化，并磷酸化 中介分子GRB2和SOS
激活Ras蛋白(Ras-GTP)
活化Raf蛋白(丝氨酸/苏氨酸激酶活性)
激活有丝分裂原蛋白激酶系统
（mitogen-activated kinase, MAPK）
GTP , Ras蛋白即被活化。 A
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(4)Raf蛋白：具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性
(5)MAPK (mitogen-activated protein kinase)系统
MAPK系统包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK） 和MAPKK激酶（MAPKKK)它们是一组酶兼底物的 蛋白分子。其中MAPK可催化细胞核内许多反式作 用因子的丝/苏氨酸残基磷酸化，导致基因转录或 关闭。
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1、促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上→外周组织摄取葡萄糖的能力↑ 2、激活糖原合成酶→糖原合成↑ 3、使基因表达↑，蛋白质合成↑，促进细胞的增殖。