药剂学：第十八章 微粒分散系的制备技术-(3)
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粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
举例:那法瑞林/PLGA纳米球
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液
8
（二）乳化聚合法
将单体分散于水相中的胶束内，遇引发剂分子或经高 能辐射引发聚合，聚合反应终止后，经分离呈固态。一 个固态纳米粒通常由103～105个聚合物分子组成。 举例：聚氰基丙烯酸烷酯亚微粒
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
溶解、分散或包裹在高分子材料中形成载药纳米粒。
亚微粒(submicroparticles) ：粒径在100－1000nm范围，
药物可溶解、分散或包裹在高分子材料中形成载药亚微 粒。
纳米囊 纳米球 粒径范围: 10~100 nm
亚微囊 亚微球 粒径范围: 100~1000 nm
5
纳米粒与亚微粒的特点：
3
内容要求（5-6节）
掌握纳米粒、亚微粒定义和特点； 掌握脂质体、类脂囊泡定义、分类和质量评价； 掌握纳米粒、亚微粒的修饰； 熟悉脂质体的作用机制； 熟悉脂质体分离方法； 了解纳米粒、脂质体的制备方法。
4
第五节 纳米粒与亚微粒的制备技术
纳米粒(nanoparticles)：粒径在10－100 nm范围，药物可
（20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
11
（五）聚合物胶束法
聚合物胶束法：由两亲性共聚物在水中自组装形成纳 米粒或亚微粒的制备方法。
小鼠体内试验表明，肾旁加磁场 时肾浓度提高3倍，肝浓度降至 1/3。
15
纳米粒与亚微粒的修饰
长循环纳米粒与亚微粒 表面电荷修饰 免疫纳米粒与亚微粒 温度敏感纳米粒与亚微粒 pH敏感纳米粒与亚微粒
16
长循环纳米粒与亚微粒
未经修饰的纳米粒与亚微粒易被网状内皮细胞系统 (RES)清除，从而浓集于肝、脾等器官。 长循环纳米粒与亚微粒：用PEG修饰的纳米粒与亚微 粒表面，降低被调理素识别，减少网状内皮细胞系统 快速摄取清除，延长在血循环中的滞留时间。
20
纳米粒与亚微粒的工艺研究—稳定性
灭菌
高温可引起纳米粒与亚微粒注射剂的不稳定。 煮沸灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌、无菌操作等。
冷冻干燥
水溶液中不稳定：降解、聚集、药物泄漏等， 冷冻干燥后可提高其稳定性。 冻干保护剂：葡萄糖、甘露醇、乳糖、氯化钠等 再分散性、粒径
21
纳米粒与亚微粒的质量评价
形态、粒径及其分布
形态：电子显微镜法，应为球形或类球形，无粘连。 粒径测定法：
动态光散射法。 粒径分布：（1）粒径分布图
（2）跨距＝（D90－D10）/ D50 （3）多分散指数 PDI（<0.3）
zeta电位
静电排斥稳定作用、空间稳定作用
22
纳米粒与亚微粒的质量评价
再分散性
冻干产品加液体介质振摇，应立即均匀分散成几乎澄 清的均匀胶体溶液。
第十八章 微粒分散系的制备技术
1
内容提要
微粒分散系的特点为小粒径，大比表面积。高 度分散有助于提高难溶性药物的溶解度及溶出 速率，从而提高其生物利用度；小粒径可改变 药物的体内分布，达到靶向递送药物的作用。
2
微粒分散系的制备技术
聚合物胶束 纳米乳与亚微乳 微囊与微球 纳米粒与亚微粒 脂质体与类脂囊泡
对肝、脾或骨髓等部位具有靶向性,可作为抗癌药的 载体。
提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染 的功效。
作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消 化道失活，提高药物口服稳定性，提高生物利用度。
作为粘膜给药的载体，延长作用时间或提高疗效。
6
纳米粒与亚微粒的制备方法
天然高分子法 乳化聚合法 液中干燥法 自乳化法 聚合物胶束法
7
（一）天然高分子法
天然高分子分散后采用化学交联、加热变性或盐析 脱水等方法凝聚成亚微粒。 举例：白蛋白纳米球
方法1： 水相：白蛋白和药物 油相：液体石蜡或棉籽油等
先制备W/O型乳液，再滴加至热油中，使白蛋白变性、固化，形成亚微粒。
方法2： 白蛋白在高于等点pH时带负电，加丙酮凝聚成球，经交联后得 带负电的纳米球。再浸吸米托蒽醌溶液（MTO带正电）得含药亚微粒。
载药量与包封率
载药量 =
纳米粒内含药量 纳米粒的总重量
100%
包封率＝
纳米粒内含药量 纳米粒内含药量 + 未包封的药量
13
固体脂质纳米球的特点
物理稳定性高 药物泄漏少 缓释性好 毒性低 易于大规模生产
14
磁性纳米粒与亚微粒的制备
先制备磁流体 再制备含药磁性纳米粒
或亚微粒
External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
17
RES摄取微粒过程
(1)调理素调理微粒(opsonin: Ig-Fc片段、补体C3b)
(2)吞噬细胞趋向并 粘附微粒
(3)识别、吞入微粒， 形成吞噬小体
18
长循环Байду номын сангаас米粒与亚微粒
19
举例：紫杉醇长循环纳米粒
紫杉醇抗肿瘤药，促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。 难溶于水。 紫杉醇长循环纳米粒：增溶；通过EPR效应被动靶向肿瘤。
PEG-PLGA
Drug
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固体脂质纳米球
固 体 脂 质 纳 米 球 (solid lipid nanospheres ， SLN):指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的
纳米球。 脂质材料：饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
熔融匀化法(熔融后，70℃以上高压均质) 冷却匀化法(对热不稳定的药物) 纳米乳法 (大量乳化剂、助乳化剂，无需机械耗能)
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
举例:那法瑞林/PLGA纳米球
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液
8
（二）乳化聚合法
将单体分散于水相中的胶束内，遇引发剂分子或经高 能辐射引发聚合，聚合反应终止后，经分离呈固态。一 个固态纳米粒通常由103～105个聚合物分子组成。 举例：聚氰基丙烯酸烷酯亚微粒
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
溶解、分散或包裹在高分子材料中形成载药纳米粒。
亚微粒(submicroparticles) ：粒径在100－1000nm范围，
药物可溶解、分散或包裹在高分子材料中形成载药亚微 粒。
纳米囊 纳米球 粒径范围: 10~100 nm
亚微囊 亚微球 粒径范围: 100~1000 nm
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纳米粒与亚微粒的特点：
3
内容要求（5-6节）
掌握纳米粒、亚微粒定义和特点； 掌握脂质体、类脂囊泡定义、分类和质量评价； 掌握纳米粒、亚微粒的修饰； 熟悉脂质体的作用机制； 熟悉脂质体分离方法； 了解纳米粒、脂质体的制备方法。
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第五节 纳米粒与亚微粒的制备技术
纳米粒(nanoparticles)：粒径在10－100 nm范围，药物可
（20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
11
（五）聚合物胶束法
聚合物胶束法：由两亲性共聚物在水中自组装形成纳 米粒或亚微粒的制备方法。
小鼠体内试验表明，肾旁加磁场 时肾浓度提高3倍，肝浓度降至 1/3。
15
纳米粒与亚微粒的修饰
长循环纳米粒与亚微粒 表面电荷修饰 免疫纳米粒与亚微粒 温度敏感纳米粒与亚微粒 pH敏感纳米粒与亚微粒
16
长循环纳米粒与亚微粒
未经修饰的纳米粒与亚微粒易被网状内皮细胞系统 (RES)清除，从而浓集于肝、脾等器官。 长循环纳米粒与亚微粒：用PEG修饰的纳米粒与亚微 粒表面，降低被调理素识别，减少网状内皮细胞系统 快速摄取清除，延长在血循环中的滞留时间。
20
纳米粒与亚微粒的工艺研究—稳定性
灭菌
高温可引起纳米粒与亚微粒注射剂的不稳定。 煮沸灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌、无菌操作等。
冷冻干燥
水溶液中不稳定：降解、聚集、药物泄漏等， 冷冻干燥后可提高其稳定性。 冻干保护剂：葡萄糖、甘露醇、乳糖、氯化钠等 再分散性、粒径
21
纳米粒与亚微粒的质量评价
形态、粒径及其分布
形态：电子显微镜法，应为球形或类球形，无粘连。 粒径测定法：
动态光散射法。 粒径分布：（1）粒径分布图
（2）跨距＝（D90－D10）/ D50 （3）多分散指数 PDI（<0.3）
zeta电位
静电排斥稳定作用、空间稳定作用
22
纳米粒与亚微粒的质量评价
再分散性
冻干产品加液体介质振摇，应立即均匀分散成几乎澄 清的均匀胶体溶液。
第十八章 微粒分散系的制备技术
1
内容提要
微粒分散系的特点为小粒径，大比表面积。高 度分散有助于提高难溶性药物的溶解度及溶出 速率，从而提高其生物利用度；小粒径可改变 药物的体内分布，达到靶向递送药物的作用。
2
微粒分散系的制备技术
聚合物胶束 纳米乳与亚微乳 微囊与微球 纳米粒与亚微粒 脂质体与类脂囊泡
对肝、脾或骨髓等部位具有靶向性,可作为抗癌药的 载体。
提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染 的功效。
作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消 化道失活，提高药物口服稳定性，提高生物利用度。
作为粘膜给药的载体，延长作用时间或提高疗效。
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纳米粒与亚微粒的制备方法
天然高分子法 乳化聚合法 液中干燥法 自乳化法 聚合物胶束法
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（一）天然高分子法
天然高分子分散后采用化学交联、加热变性或盐析 脱水等方法凝聚成亚微粒。 举例：白蛋白纳米球
方法1： 水相：白蛋白和药物 油相：液体石蜡或棉籽油等
先制备W/O型乳液，再滴加至热油中，使白蛋白变性、固化，形成亚微粒。
方法2： 白蛋白在高于等点pH时带负电，加丙酮凝聚成球，经交联后得 带负电的纳米球。再浸吸米托蒽醌溶液（MTO带正电）得含药亚微粒。
载药量与包封率
载药量 =
纳米粒内含药量 纳米粒的总重量
100%
包封率＝
纳米粒内含药量 纳米粒内含药量 + 未包封的药量
13
固体脂质纳米球的特点
物理稳定性高 药物泄漏少 缓释性好 毒性低 易于大规模生产
14
磁性纳米粒与亚微粒的制备
先制备磁流体 再制备含药磁性纳米粒
或亚微粒
External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
17
RES摄取微粒过程
(1)调理素调理微粒(opsonin: Ig-Fc片段、补体C3b)
(2)吞噬细胞趋向并 粘附微粒
(3)识别、吞入微粒， 形成吞噬小体
18
长循环Байду номын сангаас米粒与亚微粒
19
举例：紫杉醇长循环纳米粒
紫杉醇抗肿瘤药，促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。 难溶于水。 紫杉醇长循环纳米粒：增溶；通过EPR效应被动靶向肿瘤。
PEG-PLGA
Drug
12
固体脂质纳米球
固 体 脂 质 纳 米 球 (solid lipid nanospheres ， SLN):指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的
纳米球。 脂质材料：饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
熔融匀化法(熔融后，70℃以上高压均质) 冷却匀化法(对热不稳定的药物) 纳米乳法 (大量乳化剂、助乳化剂，无需机械耗能)