【药剂学】第十八章 微粒分散系统的制备技术-(3)
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External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁 场时肾浓度提高3倍，肝浓度降 至1/3。
15
纳米粒与亚微粒的修饰
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融 匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却 匀化法(对热不稳定的药物)
13
固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
14
磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
纳米囊 纳米球 粒径范围: 10~100 nm
亚微囊 亚微球 粒径范围: 100~1000 nm
5
纳米粒与亚微粒的特点：
对肝、脾或骨髓等部位具有靶向性,可作为抗癌药的 载体。
提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染 的功效。
作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消 化道失活，提高药物口服稳定性，提高生物利用度。
第十八章 微粒分散系的制备技术
1
内容提要
• 微粒分散系的特点为小粒径，大比表面积。高度 分散有助于提高难溶性药物的溶解度及溶出速率， 从而提高其生物利用度；小粒径可改变药物的体 内分布，达到靶向递送药物的作用。
2
微粒分散系的制备技术
聚合物胶束 纳米乳与亚微乳 微囊与微球 纳米粒与亚微粒 脂质体与类脂囊泡
20
纳米粒与亚微粒的工艺研究—稳定性
灭菌
高温可引起纳米粒与亚微粒注射剂的
不稳定。
Biblioteka Baidu
煮沸灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌、无
菌操作等。
冷冻干燥
水溶液中不稳定：降解、聚集、药物
泄漏等，
冷冻干燥后可提高其稳定性。
21
纳米粒与亚微粒的质量评价
形态、粒径及其分布 形态：电子显微镜法，应为球形或类球形， 粒无径粘测连定。法：
3
内容要求（5-6节）
• 掌握纳米粒、亚微粒定义和特点； • 掌握脂质体、类脂囊泡定义、分类和质量评价； • 掌握纳米粒、亚微粒的修饰； • 熟悉脂质体的作用机制； • 熟悉脂质体分离方法； • 了解纳米粒、脂质体的制备方法。
4
第五节 纳米粒与亚微粒的制备技术
纳米粒(nanoparticles)：粒径在10－100 nm范围， 药物可溶解、分散或包裹在高分子材料中形成载 药亚纳微米粒粒(su。bmicroparticles) ：粒径在100－ 1000nm范围，药物可溶解、分散或包裹在高分 子材料中形成载药亚微粒。
11
（五）聚合物胶束法
聚合物胶束法：由两亲性共聚物在水中自组装形成纳 米粒或亚微粒的制备方法。
PEG-PLGA
Drug
12
固体脂质纳米球
• 固体脂质纳米球(solid lipid nanospheres，SLN): 指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的 纳米球。
• 脂质材料：饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合 脂质等
100%
包封率＝
纳米粒内含药量 纳米粒内含药量 + 未包封的药量
100%
23
纳米粒与亚微粒的质量评价
药物释放速率 按药典“释放度测定”要求，也可用薄膜透析 管进行 突释：要求0.5 h内释放量低于40%
动态光散射法。 粒径分布：（1）粒径分布图
（2）跨距＝（D90－D10）/ D50 （3）多分散指数 PDI（<0.3）
zeta电位 静电排斥稳定作用、空间稳定作用
22
纳米粒与亚微粒的质量评价
再分散性 冻干产品加液体介质振摇，应立即均匀分散 成几乎澄清的均匀胶体溶液。
载药量与包封率
载药量 =
纳米粒内含药量 纳米粒的总重量
先制备W/O型乳液，再滴加至热油中，使白蛋白变性、固化，形成亚微粒。
方法2： 白蛋白在高于等点pH时带负电，加丙酮凝聚成球，经交联后得 带负电的纳米球。再浸吸米托蒽醌溶液（MTO带正电）得含药亚微粒。
8
（二）乳化聚合法
将单体分散于水相中的胶束内，遇引发剂分子或经高 能辐射引发聚合，聚合反应终止后，经分离呈固态。一 个固态纳米粒通常由103～105个聚合物分子组成。 举例：聚氰基丙烯酸烷酯亚微粒
作为粘膜给药的载体，延长作用时间或提高疗效。
6
纳米粒与亚微粒的制备方法
天然高分子法 乳化聚合法 液中干燥法 自乳化法 聚合物胶束法
7
（一）天然高分子法
天然高分子分散后采用化学交联、加热变性或盐析 脱水等方法凝聚成亚微粒。 举例：白蛋白纳米球
方法1： 水相：白蛋白和药物 油相：液体石蜡或棉籽油等
长循环纳米粒与亚微粒 表面电荷修饰 免疫纳米粒与亚微粒 温度敏感纳米粒与亚微粒 pH敏感纳米粒与亚微粒
16
长循环纳米粒与亚微粒
未经修饰的纳米粒与亚微粒易被网状内皮细胞系统 (RES)清除，从而浓集于肝、脾等器官。 长循环纳米粒与亚微粒：用PEG修饰的纳米粒与亚微 粒表面，降低被调理素识别，减少网状内皮细胞系统 快速摄取清除，延长在血循环中的滞留时间。
17
RES摄取微粒过程
(1)调理素调理微粒(opsonin: Ig-Fc片段、补体C3b)
(2)吞噬细胞趋向并 粘附微粒
(3)识别、吞入微粒， 形成吞噬小体
18
长循环纳米粒与亚微粒
19
举例：紫杉醇长循环纳米粒
紫杉醇抗肿瘤药，促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。 难溶于水。 紫杉醇长循环纳米粒：增溶；通过EPR效应被动靶向肿瘤。
举例:那法瑞林/PLGA纳米球
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液 （20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁 场时肾浓度提高3倍，肝浓度降 至1/3。
15
纳米粒与亚微粒的修饰
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融 匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却 匀化法(对热不稳定的药物)
13
固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
14
磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
纳米囊 纳米球 粒径范围: 10~100 nm
亚微囊 亚微球 粒径范围: 100~1000 nm
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纳米粒与亚微粒的特点：
对肝、脾或骨髓等部位具有靶向性,可作为抗癌药的 载体。
提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染 的功效。
作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消 化道失活，提高药物口服稳定性，提高生物利用度。
第十八章 微粒分散系的制备技术
1
内容提要
• 微粒分散系的特点为小粒径，大比表面积。高度 分散有助于提高难溶性药物的溶解度及溶出速率， 从而提高其生物利用度；小粒径可改变药物的体 内分布，达到靶向递送药物的作用。
2
微粒分散系的制备技术
聚合物胶束 纳米乳与亚微乳 微囊与微球 纳米粒与亚微粒 脂质体与类脂囊泡
20
纳米粒与亚微粒的工艺研究—稳定性
灭菌
高温可引起纳米粒与亚微粒注射剂的
不稳定。
Biblioteka Baidu
煮沸灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌、无
菌操作等。
冷冻干燥
水溶液中不稳定：降解、聚集、药物
泄漏等，
冷冻干燥后可提高其稳定性。
21
纳米粒与亚微粒的质量评价
形态、粒径及其分布 形态：电子显微镜法，应为球形或类球形， 粒无径粘测连定。法：
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内容要求（5-6节）
• 掌握纳米粒、亚微粒定义和特点； • 掌握脂质体、类脂囊泡定义、分类和质量评价； • 掌握纳米粒、亚微粒的修饰； • 熟悉脂质体的作用机制； • 熟悉脂质体分离方法； • 了解纳米粒、脂质体的制备方法。
4
第五节 纳米粒与亚微粒的制备技术
纳米粒(nanoparticles)：粒径在10－100 nm范围， 药物可溶解、分散或包裹在高分子材料中形成载 药亚纳微米粒粒(su。bmicroparticles) ：粒径在100－ 1000nm范围，药物可溶解、分散或包裹在高分 子材料中形成载药亚微粒。
11
（五）聚合物胶束法
聚合物胶束法：由两亲性共聚物在水中自组装形成纳 米粒或亚微粒的制备方法。
PEG-PLGA
Drug
12
固体脂质纳米球
• 固体脂质纳米球(solid lipid nanospheres，SLN): 指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的 纳米球。
• 脂质材料：饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合 脂质等
100%
包封率＝
纳米粒内含药量 纳米粒内含药量 + 未包封的药量
100%
23
纳米粒与亚微粒的质量评价
药物释放速率 按药典“释放度测定”要求，也可用薄膜透析 管进行 突释：要求0.5 h内释放量低于40%
动态光散射法。 粒径分布：（1）粒径分布图
（2）跨距＝（D90－D10）/ D50 （3）多分散指数 PDI（<0.3）
zeta电位 静电排斥稳定作用、空间稳定作用
22
纳米粒与亚微粒的质量评价
再分散性 冻干产品加液体介质振摇，应立即均匀分散 成几乎澄清的均匀胶体溶液。
载药量与包封率
载药量 =
纳米粒内含药量 纳米粒的总重量
先制备W/O型乳液，再滴加至热油中，使白蛋白变性、固化，形成亚微粒。
方法2： 白蛋白在高于等点pH时带负电，加丙酮凝聚成球，经交联后得 带负电的纳米球。再浸吸米托蒽醌溶液（MTO带正电）得含药亚微粒。
8
（二）乳化聚合法
将单体分散于水相中的胶束内，遇引发剂分子或经高 能辐射引发聚合，聚合反应终止后，经分离呈固态。一 个固态纳米粒通常由103～105个聚合物分子组成。 举例：聚氰基丙烯酸烷酯亚微粒
作为粘膜给药的载体，延长作用时间或提高疗效。
6
纳米粒与亚微粒的制备方法
天然高分子法 乳化聚合法 液中干燥法 自乳化法 聚合物胶束法
7
（一）天然高分子法
天然高分子分散后采用化学交联、加热变性或盐析 脱水等方法凝聚成亚微粒。 举例：白蛋白纳米球
方法1： 水相：白蛋白和药物 油相：液体石蜡或棉籽油等
长循环纳米粒与亚微粒 表面电荷修饰 免疫纳米粒与亚微粒 温度敏感纳米粒与亚微粒 pH敏感纳米粒与亚微粒
16
长循环纳米粒与亚微粒
未经修饰的纳米粒与亚微粒易被网状内皮细胞系统 (RES)清除，从而浓集于肝、脾等器官。 长循环纳米粒与亚微粒：用PEG修饰的纳米粒与亚微 粒表面，降低被调理素识别，减少网状内皮细胞系统 快速摄取清除，延长在血循环中的滞留时间。
17
RES摄取微粒过程
(1)调理素调理微粒(opsonin: Ig-Fc片段、补体C3b)
(2)吞噬细胞趋向并 粘附微粒
(3)识别、吞入微粒， 形成吞噬小体
18
长循环纳米粒与亚微粒
19
举例：紫杉醇长循环纳米粒
紫杉醇抗肿瘤药，促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。 难溶于水。 紫杉醇长循环纳米粒：增溶；通过EPR效应被动靶向肿瘤。
举例:那法瑞林/PLGA纳米球
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液 （20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。