晚期肝癌系统治疗的现状与进展

RESORCE（NCT01774344）：研究设计
• 索拉非尼治疗期间有记录在案影像学进展
瑞戈非尼
的HCC患者 (N=573)
160 mg po 每日1次
• 耐受索拉非尼治疗 (在治疗的最后28天内 有≥20天剂量≥400 mg/d)
• 分层因素如下：
R
N=573
2:1
给药3周/停药1周 (4周为一周期)
系统治疗的主要进展
瑞戈非尼
瑞戈非尼
抗血管生成作用1-3
抑制主要血管生成受体 ：VEGFR-1, -2, 和-3; TIE-2; PDGFR百度文库 以及 FGFR-1 和-2 (通过激酶 抑制)
抗免疫抑制作用4,5
通过抑制CSFR-1，一种在 巨噬细胞分化中起重要作用 的受体，破坏肿瘤免疫
抗增殖作用1,3,5
987(63) 489(31) 66(4) 84(5) n=1461 213(15) 810(55) 176(12) 250(17) 12(1)
884(75) 112(10) 110(9) 68(6) n=1152 82(7) 290(25) 149(13) 605(53) 26(2)
64(14) 284(64) 59(13) 9(2) n=433 107(25) 206(48) 62(14) 53(12) 5(1)
强效阻断多种蛋白激酶 ，包括在细胞增殖中起 重要作用的KIT、RAF 和RET等
抗肿瘤转移作用1,6
抑制VEGFR-2和-3等在内皮细胞 增殖和迁移中发挥重要作用的介 质。阻断被认为在肿瘤相关成纤 维细胞诱导的肿瘤转移中发挥作 用的PDGFR
多靶点、多激酶抑制剂：VEGFR1-3， TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600 、KIT、RET、PDGFR和 FGFR
362(10) 1590(46) 1290(37) 334(10) n=2261* 84(4) 582(26) 253(11) 1158(51) 184(8)
6575(77) 255(3) 416(5) 53(1) n=6501* 192(3) 1973(30) 591(9) 3606(55) 139(2)
平均年龄(SD) HCC发病相关因素, n (%)
北美 n= 2326
62(11)
n=2243
欧洲 n=3673
65(11)
n=3466
中国大陆 n=8683
52(12) n=8538
中国台湾 n=1587
61(12)
n=1580
韩国 n=1227
57(10)
n=1172
日本 n=534
69(9)
(n=379)
− 地理区域 (亚洲 vs ROW)
− 大血管侵犯 − 肝外转移
− ECOG PS (0 vs 1)
安慰剂 (n=194)
− AFP (<400 ng/mL vs ≥400 ng/mL)
纳入来自北美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲地区21 个国家的152 个中心 中国大陆及台湾地区: 共有32 家中心参加了研究，共入组了156例HCC患者（137+19例） 所有患者均接受最佳支持治疗 ABrFu治Pix, 甲J疗, 胎et直蛋al.白到L;aBn患cSeCt.者, 2最0佳1出7支J现a持n疗疾7;法38病;9E(1C进0O0G6展4P):S5、6, -东6死6部. 肿亡瘤或合作不组能体力耐状况受评的分; 毒RO性W, 世反界应其他地区
26年间，肝癌（新发）病例增加了75％； 2015年，全球范围内，肝癌新发约85.4万，死亡达81.0万。
1、JAMA Oncol, 2017.
中国的发病率、死亡率有降低，但绝对人数仍在增加！
国家癌症中心：2018全国最新癌症报告
2018年2月，国家癌 症中心发布了最新一 期的全国癌症统计数 据 ，肝癌发病位居第 4位，死亡高居第2位 。预计2015年，肝癌 新发病例可达46.6万 ，死亡42.2万。
瑞戈非尼首个被主要证终实点二：线OSOS显著获益
瑞戈非尼 (n=379) 安慰剂 (n=194)
随机化后时间(月)
死亡风险降低 37%
中位 OS
瑞戈非尼 (n=379)
*中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和BCLC分期晚等。
原发性肝癌诊疗规范2017年版：肝癌的临床分期与治疗路线图
http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/
现有内科治疗的水平：疗效有限，亟待突破
研究 Oriental 研究 （亚太人群） SHARP 研究 （欧美人群）
索拉非尼之后, HCC靶向新药研究纷纷失败
多数靶向新药在II期研究往往获得较好的数据，可进入III期研究后 却纷纷以失败告终。一线治疗中，试验组的mOS为5.8-13.7个月 ；二线治疗研究中，mOS为6.6-12.7个月。
Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2017 Dec 15.
肝癌：世界常见，中国高发
中国是肝癌的重灾区！
发病位居第6位，死亡高居第2位。
Global Cancer Statistics, 2012
2017年10月5日，《JAMA肿瘤学》发表了全球疾病负担研究肝癌协作组 的一项研究，报道了2015年全球疾病负担研究中关于1990年至2015年全 球195个国家或地区的原发性肝癌发病、死亡和健康生命损失年数的结果 ；
EACH研究 （亚太地区）
药物 索拉非尼
安慰剂 索拉非尼
OS (m) 6.5 4.2 10.7
TTP(m) 2.8 1.4 5.5
RR(%) 3.3 1.3 2
DCR(%) 35 16 43
安慰剂
7.9
2.8
1
32
FOLFOX4方案
6.4
2.9
8.2
52
阿霉素
4.9
1.7
2.7
32
Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;Llovet et al. NEJM 2008; Qin et al. JCO 2013.
n=446
HBV HCV ALD NASH BCLC 分期, n(%) 0 A B C D
Park JW, et al., Liver Int. 2015
522(23) 876(39) 471(21) 275(12) n=1588* 107(7) 474(30) 157(10) 673(42) 177(11)