世界慢性阻塞性肺疾病(COPD)新治疗剂开发应用新进展

表 1 近年我国阿托伐他汀钙原料批文概况
批准年份
厂家
2012 年
武汉启瑞药业
2011 年
湖南迪诺制药
2010 年
浙江海正药业、北京万生药业、 石家庄制药集团华盛制药、浙江新东港药业
阿托伐他汀钙（原料）：北京红惠生物制药股份有限公 司
阿托伐他汀钙（片剂）：北京红惠生物制药股份有限公 司、辉瑞制药有限公司
黑龙江医药 Heilongjiang Medicine Journal Vol.28 No.3 2015
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世界慢性阻塞性肺疾病(COPD)新治疗剂开发应用新进展
刘浩
黑龙江省药品审评认证中心
中图分类号：R974
文献标识码：A
DOI：10.14035/j.cnki.hljyy.2015.03.017
目前，已有各种慢性阻塞性肺病的治疗用药物（见表 5）。已被证实没有药物治疗的选择可影响慢性阻塞性肺病 的自然病程。治疗剂在缓解症状有效的，而且许多慢性治 疗还可以减少发作的危险。
表 1 用于慢性阻塞性肺病（COPD）的药物治疗选择
β2-受体激动剂 短效β2-受体激动剂 长效β2-受体激动剂 抗胆碱能药物 短效抗胆碱能药物 长效抗胆碱能药物 在一个吸入器中组合短效β2-受体激动剂+抗胆碱能药物 在一个吸入器中组合长效β2-受体激动剂+抗胆碱能药物在 甲基黄嘌呤 吸入糖皮质激素 结合长效β2-受体激动剂+糖皮质激素的吸入器 磷酸二酯酶-4 抑制剂 系统皮质类固醇。
入国家。预计慢性阻塞性肺疾病（COPD）将从 2002 年全球 的第 5 大死因上升到 2030 年全球的第三大死因[2]。 1 慢性阻塞性肺疾病（COPD）的背景及影响
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是与气喘，呼吸急促，以及 产生大量痰有关的渐进性肺疾病[1]。慢性阻塞性肺病的确 切病因尚不清楚，一般认为与慢支和阻塞性肺气肿发生有 关的因素都可能参与慢性阻塞性肺病的发病。已经发现的 危险因素大致可以分为外因（即环境因素）与内因（即个体 易患因素）两类。外因包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者 可能因暴露于肺刺激物，包括烟草烟雾，空气污染，粉尘和 化学物质的吸入、呼吸道感染以及社会经济地位较低的人 群（可能与室内和室外空气污染、居室拥挤、营养较差以及 其他与社会经济地位较低相关联的因素有关）。内因包括 遗传因素、气道反应性增高者、在怀孕期、新生儿期、婴儿期 或儿童期由各种原因导致肺发育或生长不良的个体。
文章编号：1006-2882（2015）03-495-05
慢 性 阻 塞 性 肺 病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和 （或）肺气肿,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性 疾病,与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关,致残率 和病死率很高,全球 40 岁以上发病率已高达 9%～10%。全
全世界慢性阻塞性肺病的患者，有大约 3 亿 2900 万。 换句话说全世界有百分之五的人患有此病。2012 年的统计 显示，慢性阻塞性肺病是导致人类死亡的第三大病症，死亡 人数超过 300 万[6]。这样的高死亡率是由于吸烟人数的陡增 以及某些国家的人口老龄问题[7]。2010 年，慢性阻塞性肺病 导致了 2.1 万亿美元的经济损失。 2 慢性阻塞性肺病的药物治疗
这一战略是通过在美国市场上市新的治疗组合产品受 到支持，包括含有 2 种长效支气管扩张剂的产品。对于慢性 阻塞性肺病（COPD）控制的指导方针是支持没有吸入糖皮 质激素的情况下，使用 2 种长效支气管扩张剂，但是这并没 有被普遍采用。随着新的组合产品的出现，该治疗方案可
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世界各种新的药物和组合治疗剂正在开发中，以帮助 慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者达到改善症状的控制和更 好的生活质量。（见表 3）
表 3 世界正在研究开发用于治疗慢性阻塞性肺疾病 （COPD）的药物
治疗药物
制药公司
开发阶段
短效的毒蕈碱受体拮抗剂（ SAMA）
Glycopyrrolate （格隆铵）
Sunovion 公司
尽量减少暴露于诱发性的环境可有效预防慢性阻塞性 肺病。这包括尽可能地减少吸烟频率和改善室内外的空气 质量。慢性阻塞性肺病的治疗方式包括 戒烟、接种疫苗、肺 康复治疗，以及常用的各种吸入性支气管扩张药和皮质类 固醇。有些患者还需要长期供氧或肺移植[4]。在遇到急性 发作的患者时，可采取加大药物用量以及住院治疗的方式。
阿托伐他汀钙的巨大成功推动了调血脂时代的到来， 成为调血脂发展史上新的丰碑。虽然原研药专利期届满， 但其耀眼的光环，仍推进着市场的长足跨越。
参考文献
[1] 徐颂. 阿托伐他汀钙合成路线[J] .中国新药杂志,2006,15(22): 1913-1918
[2] 江虹，吴永健.阿托伐他汀治疗新进展[J].中华现代医学与临 床，2005，2（9）：20-22
COPD 是阻塞性肺炎的一种，主要表现为持续性的气流 受限，病情会随着时间推移而加重。 COPD 的主要症状包 括呼吸短促，咳嗽，及喀痰[1]。许多慢性支气管炎的病人同 时也是患有慢性阻塞性肺病[2]。
吸烟是导致慢性阻塞性肺病的主要原因。其他相对次 要的因素包括空气污染和遗传等[3]。 发展中国家中，导致空 气污染最常见的原因是烹煮及供暖炉火的通风不良。长期 暴露在这样的环境下，会使肺部产生炎症反应，并导致气流 通道变窄及肺组织功能障碍，即肺气肿[4]。这一诊断是以肺 功能测试所给出的空气流通不良为准[5]。 肺气肿与哮喘有 所不同：哮喘可透过药物治疗改善，而肺气肿即使在药物治 疗的帮助下，气流减少也不会有明显改善。
阿托伐他汀钙（胶囊剂——按 5 类药申报）：河南天方药 业股份有限公司、济南海泰医药科技有限公司（无该厂家信 息）、湖南迪诺制药有限公司（正在申报临床） 15 降价和竞品是最近几年的主题
阿托伐他汀降价，直接带来的是公司利润的减少。截 至目前降价还没有对市场产生非常大的冲击。目前国内除 了辉瑞的“立普妥”和河南天方的“尤佳”外，自 2010 年在中 国获得生产批件的的进口阿托伐他汀钙片——山德士公司 生产 10mg*7 片，又是一个直接的竞争对手。该公司生产的 阿托伐他汀与“阿乐”属于同一质量层次，所以因此带来的 冲击甚至比“尤佳”更激烈。
注：ICS =吸入糖皮质激素; LAAC =长效抗胆碱能; LABA =长效β2 - 肾上腺素能拮抗剂; LAMA =长效毒蕈碱受体 拮抗剂; PDE =磷酸二酯酶。
长效支气管扩张剂（包括β受体激动剂和抗胆碱能药）， 吸入皮质类固醇，和 PDE-4 抑制剂的优点是具有减少发作 频率的能力。单独的每个种类的药物已被证实可以降低发 作频率约 20％至 25％。从这些药剂的组合的在进一步降低 恶化的危险方面优点还不太清楚。 4 世界治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）药物研究开发新进 展
其它治疗剂，包括磷酸二酯酶（PDE）-4 抑制剂和吸入糖 皮质激素，适用更严重的慢性阻塞性肺病的患者。任一种 类的主要优点是降低恶化的危险。吸入糖皮质激素增加了 慢性阻塞性肺病（COPD）患者的呼吸道感染的危险[13]。
用于慢性阻塞性肺病（COPD）药物的传统方法一直相 继地添加新的治疗剂;停止或切换的药物还没有被普遍采 用。最近，研究人员已探讨了在很好控制的患者中，停止治 疗的的可能性。停止在很好的控制的慢性阻塞性肺病 （COPD）患者中吸入的糖皮质激素的可能性是一个建议。
此外，经过 SFDA 和药品审评中心网站的检索。向药品 审评中心提交注册申请阿托伐他汀（含原料、片剂、胶囊、分
散片等多种剂型）及其复方制剂的受理号多达 200 个，2010 在 SFDA 新获批阿托伐他汀钙的厂家有 4 家：北京万生药 业、浙江海正、浙江新东港药业、石家庄制药集团华盛制药， 2011 年有一家：湖南迪诺制药。其中海正药业拥有 5 种他汀 （辛伐、洛伐、普伐、氟伐、阿托伐），普伐他汀片有商品名富 利他之，阿托伐尚没有制剂报批。尽管阿托伐他汀钙的原 研药立普妥专利已经到期，国外的仿制药已登台亮相，但作 为全球药品市场销售额最大的阿托伐他汀钙，其规模之大， 可以说在化学药物领域是“前无古人，后无来者”。迄今为 止，仍在临床调脂市场中阳光灿烂。目前，“后立普妥时代” 的他汀类药物竞争越发激烈，后来者步步为营，促使阿托伐 他汀钙成为中国心血管疾病药物市场的领军品种。
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能是有吸引力的。 3 已在美国上市的用于慢性阻塞性肺疾病治疗的新药
在过去的几年中，在美国市场已上市了多种用于慢性 阻塞性肺病（COPD）治疗的新药（见表 2）。 表 2 已在美国上市的用于慢性阻塞性肺疾病治疗的新药
Aclidinium bromide（阿地溴铵）(Tudarza Pressair) —每日两次长效抗胆碱能药物 Albuterol and ipratropium（沙丁胺醇和异丙托溴铵）(Combivent) —每日 4 次的 Respimat 释放装置 Fluticasone and Vilantero（l 氟替卡松和维兰特罗）(Breo Ellipta) —吸入性糖皮质激素(ICS) 和长效β2 激动剂(LABA) 马来酸茚达特罗（Arcapta Neohaler） —每日一次的长效β2 激动剂(LABA) Olodatero（l 茚达特罗）(Striverdi Respimat) 每日一次的长效β2 激动剂(LABA) 罗氟司特（Daliresp） *每日一次的 PDE-4 抑制剂（口服） Tiotropium Bromide（噻托溴铵）(Spiriva Respimat) o 每日一次的长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA) Vilanterol 和 Umeclidinium（Anoro Ellipta） —长效β2 受体激动剂(LABA)和长效毒蕈碱受体拮抗剂 (LAMA) 噻托溴铵和奥达特罗（待定中） Tiotropium and Olodatero（l 噻托溴铵和奥达特罗）（待定中） —长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)和长效β2 受体激动剂 (LABA)
世界慢性阻塞性肺病的患者，有大约 3 亿 2900 万。换句话 说全世界有百分之五的人患有此病。2012 年，有超过 300 万人死于慢性阻塞性肺病，相当于当年全世界所有死亡的 6%。现在是美国第三大死因，在 2010 年有 134676 人死亡。 而超过 90%的慢性阻塞性肺病死亡发生在低收入和中等收
对于间歇性出现轻微症状的患者，短效支气管扩张剂 （如沙丁胺醇或异丙托铵）的单独或组合使用是合适的。对 于发生较频繁，或者长期症状的患者，长效支气管扩张剂更 方便，更有效的。 在β受体激动剂和抗胆碱能药（抗毒蕈碱） 之间，没有一致的证据表明：任何一个是优越的治疗，所以 两者都是可行的治疗选择。
当吸入长效支气管扩张剂通常被认为是安全时，有些 患者可能会出现轻微的副作用，而一个观察性研究得出结 论：任何一个种类的使用增加了慢性阻塞性肺病（COPD）的 住院。长效β受体激动剂和抗胆碱能药物均与这种危险相 关，并有在种类之间危险没有什么区别。这一发现还需要 进一步的评估，因为慢性阻塞性肺病（COPD）本身的发展也 增加了对慢性阻塞性肺病（COPD）恶化的危险。
[3] 王震宇，禹同生，王健等.阿托伐他汀的药理作用及临床应用进 展[J].中国新药杂志,2010,19(18):1684-1689
[4] 卞志家，张辉，周静等. 中国发明与专利，2011，（10）：44-49 收稿日期：2015-4-8
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第 3 阶段 (招募中)
长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）
Glycopyrronium bromide （格隆溴铵 ）
诺华公司
第 3 阶段 (一些已完成, 其
它的招募中)
长效毒蕈碱受体拮抗剂/长效 beta 受体激动剂
(LAMA/LABA)
Olodaterol/tiotropium