放射治疗联合免疫治疗在肺癌的研究医学PPT课件
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Tergenpumatucel-L
机制
MUC1疫苗
MAGE-A3疫苗
EGF疫苗
肺癌细胞疫苗 （TGF-β2转染）
肺癌细胞疫苗 （Alpha 1,3galactosyltransferas e-expressing ）
状态 III期进行 III期进行 III期进行 III期进行
III期进行
https://clinicaltrials.gov 19
多中心、随机、双盲研究
筛查
每周治疗×8周
每6周治疗
生存随访
不可切除III期NSCLC 一线放化疗后未进展* ECOG PS 0-1 初始治疗后4～12周内 随机分组 N=1513
L-BLP25 * * +BSC
R 2:1
安慰剂* * +BSC
• 主要终点：OS * * *
• 次要终点：
– 至症状进展时间 (TTSP)；
放射治疗联合免疫治疗
1
放疗对抗肿瘤免疫的双重影响
RT：免疫抑制作用；免疫增强作用 Ab scopal(远隔效应)：机制
RT治疗领域以外的肿瘤表现，已有肿瘤特异 性抗体增加，T细胞活化因子升高，出现新的 抗肿瘤抗体：由全身炎症或免疫反应引起的 RT野外的肿瘤转归。
N Engl J Med. 2012;366(10):925–931. IJROBP. 2013;85(2):293–295
* * * 分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者
Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):5195-68
START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗 III期不可切除NSCLC的III期研究
L-BLP (N=829) mOS 25.6月 安慰剂 (N=410)mOS 22.3月
HR＝0.88 ，p=0.123
%Change from baseline
%Change from baseline
B
A
Ipilimumab w- itIhpiSmA和BSRA:BPR：haIs期e 结I r果es与ul免ts疫an相d关im外m周unTo细lo胞gic correlates from peripheral T-cells Tang et al: (submitted)
放疗可增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应
9 Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 927-943
放疗对免疫系统的影响
SBRT将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活DC细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原Βιβλιοθήκη Baidu呈细
胞捕获后呈递给T淋巴细胞，T淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，
放大助燃作用
Vaccination
Checkpoint GM-CSF ……
13
放射免疫远隔效应重大事件
放疗+抗CTLA-4抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应 放疗+抗PD-L1抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应
放疗+GM-CSF增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存
14
START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗 III期不可切除NSCLC的III期研究
-100% -100%
Best % change from baseline
287% 266% 265% 178% 135% 126%
77% 76% 67% 66% 63% 59% 57% 56% 51% 48% 41% 37% 14% 14% 12%
6% 0% -1% -12% -36% -43% -49% -52% -77% -86%
CCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLC
RECEL Results: Cut-off 2015/05/31
%（n） Erlotinib+RT
EP+RT
CR PR SD PD NAa ORR DCR
30.8 15.4 46.2
0 7.69 46.2 92.3
16.7 16.7 33.3 8.33 25 33.3 66.7
局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）
20
局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）
18例NSCLC，2例CR(非照射病灶完全消失)，2例PR(非照射病灶最大径缩小30%以上)
21
局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）
发生远隔效应患者预后好 （中位OS 20.99个月 vs 8.33个月）
22
SABSRAaBnRd和IL-2I:LTu-m2o：r a肿nd i瘤mm和un免olo疫gica反l re应spo：nse: SABARb的sco异pal位effe效ct 应of SABR
Before TX
I-SABR
SABR
Seung et al: Sci Transl. Med 137:137, 201232
SABR诱导免疫原性，增加机体免疫
系统对肿瘤细胞的 识别和攻击，提高疗效
DAMP，损伤相关分子模式； GITR，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；
PD-1，程序性细胞死亡1； PD-L1，细胞程序性死亡1配体1； TIM3，T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3。
8
Bernstein MB, Nature Reviews/Clincal oncology, . doi:10.1038/nrclinonc.2016.30
全组人群 OS: p=0.123
Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):5196-68
研究结果：OS (主要终点)
L-BLP (N=538) mOS 30.8 月安慰剂( N=268)mOS 20.6 月HR＝0.78 ，p=0.016
L-BLP (N=291) mOS 19.4月 安慰剂( N=142)mOS 24.6月
产生抗原特异性免疫应答。
10 Oncology (Williston Park). 2015 May ; 29(5): 331–340.
放疗激活抗肿瘤免疫反应
放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达 放疗联接先天性免疫和获得性免疫 放疗激活和增强T细胞应答
J Clin Invest. 2013;123(7):2756–2763.
4
放疗诱导肿瘤细胞死亡
有丝分裂障碍
凋亡
传统分割
自噬
坏死
衰老
放射剂量 超分割
5 Adapted Haikerwal et al. Cancer Letters 2015
非Ce小llu细lar胞Im肺m癌un患ity者ESnAhBaRn后ce增d A强ft细er胞SA免BR疫, but Decreased After CFRT of No但nC-SFmRTa后ll C是el降l Lu低n了g C细an胞ce免r P疫atients
N=31,外照射野临床获益>6 M: 23%
300% 200% 100%
0% -100%
300% 200% 100%
0% -100%
Best %change from baseline
210% 32% 29% 18% 17% 17% -5% -8% -9% -13% -14% -16% -29% -31% -37% -42% -43% -45% -48% -49% -58% -65% -67% -69% -71% -77% -84% -89% -93%
11
放疗联合免疫治疗
单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以 解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应 也相当罕见。
单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅2030%，长期生存者仍在少数。
放疗+免疫治疗？？？
12
放射远隔效应:局部+全身治疗
SABR效果是通过诱导肿瘤细胞死 亡的免疫激活，调节肿瘤细胞的 表型和正常化异常的肿瘤血管以 便改善氧和药物输送，随着细胞 的死亡，肿瘤碎片与相关的危险 信号的释放：肿瘤相关抗原 （TAA），和炎性细胞因子被激活 和激活树突状细胞，促进抗原呈 递给免疫系统的细胞。然后生成 的多克隆抗原特异性T细胞，其中 一些可以攻击位于辐射领域内的 肿瘤，以及遥远的肿瘤；这种反 应可以通过增强全身免疫功能的 增强措施而进一步增加。
Victor et al: Nature 529:373, 2015
28
辐射和CTLA-4、 PD-L1双检查点封锁
SABR +抗CTLA-4抗体介导的抗PD-L1 ascopal效应； SABR联合抗CTLA-4和PD-1，达到最好的效果
Victor et al: Nature 529:373, 2015
2
Radiation Dose Effect in Stage III NSCLC
S/p Concurrent ChemoRT
Kong et al, RSNA Boost, 2008 3
放疗对抗肿瘤免疫的双重影响
物理或生物 剂量不足 物理或生物 剂量适宜
物理或生物 剂量过度
Teng F, et al..Cancer Letters 2015: 365 : 23–29
HR＝1.12 ，p=0.38
同步放化疗亚组 p=0.016
序贯 p=0.38
Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):5197-68
START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗 III期不可切除NSCLC的III期研究
结论
NSCLC一线放化疗后L-BLP25维持治疗，未达到OS显著 获益的主要终点
ISABR：典型病例
治疗前
Ipi + SABR
一年后
Joe Y. Chang
27
ISABR: 辐Ra射di和atCioTLnAa-4n、d PdDu-aLl1c双h检ec查kp点oi封nt锁blockade
SSAABBRR ++a抗ntCi-TCLTAL-A4-抗4 A体sc介op导al 的eff抗ecPt;DP-DL1-L1amsceodpiaatle效d 应res；istance CoSmABbRin联ed合S抗ABCRT,LaAn-t4i-和CTPLDA--41，an达d P到D最-1 好ach的ie效ve果best outcome
TKI EP PFS: 21.3 m vs 6.2 m
24
评价ipilimumab联合SBRT治疗肝转移患者： -- 静脉注射ipilimumab（3mg/kg）安全性和毒性； -- 与SBRT联合治疗 1-4个肝转移靶病灶放射治疗。
> 60例登记和远端效应观察
25
Figure 1
26
与周围CD8+ T-cells; CD8+/CD4+ T细胞比例; CD8+ T-cells 表达 4-1BB and PD1比例
33:6 -0.855x109/L
0.544% 4.617% -1.922%
P= --0.077 0.539 0.003 ----
结论：早期NSCLC的细胞免疫在SABR后增强，但常规放疗后下降
ASTRO 2015，Abs#1078
6
SABR后可观察到的炎症反应
治疗前
治疗后
Siva，Callahan，Kron ef al. Acfa oncologica 20175:1-8
在预设的初始同步放化疗亚组(N=806)中，观察到L-BLP25的获益 可达10.2个月;HR=0.78; 95%CI=0.64-0.95)。
L-BLP25治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反应。
18
开展中的肺癌疫苗III期临床试验
疫苗 TG4010 GSK1203486A CIMAvax EGF Belagenpumatucel-L
– TTP(研究者评估)
– 安全性
皮下注射
*
疾病进展
• 分层因素 – 初诊时IIIA vs. IIIB期 – 初始化疗/放疗 CR/PR vs. SD – 同步 vs. 序贯放疗 – 地理区域
*化疗选择含铂方案，放疗≥50Gy ****L2-BB周LBLP期组LP的P和2含安55铂慰脂化剂疗质组质，在体放首体疗疫剂疫35苗天0G前（苗y 分L别-给B予L环P磷2酰5）胺3是00m针g/m对2 或肿生瘤理盐相水关粘蛋白（MUC-1）的疫苗
例数 放疗方案 年龄 男:女 淋巴细胞总数 CD4+CD25+ (Treg) CD8+CD28- (Ts) CD8+CD28+ (Tc)
SABR 12
48-60Gy/4-10f 70.080±7.681
11:1 -0.189x109/L
-0.311% -1.778% 3.511%
CFRT 39
40-70Gy 64.920±8.907
机制
MUC1疫苗
MAGE-A3疫苗
EGF疫苗
肺癌细胞疫苗 （TGF-β2转染）
肺癌细胞疫苗 （Alpha 1,3galactosyltransferas e-expressing ）
状态 III期进行 III期进行 III期进行 III期进行
III期进行
https://clinicaltrials.gov 19
多中心、随机、双盲研究
筛查
每周治疗×8周
每6周治疗
生存随访
不可切除III期NSCLC 一线放化疗后未进展* ECOG PS 0-1 初始治疗后4～12周内 随机分组 N=1513
L-BLP25 * * +BSC
R 2:1
安慰剂* * +BSC
• 主要终点：OS * * *
• 次要终点：
– 至症状进展时间 (TTSP)；
放射治疗联合免疫治疗
1
放疗对抗肿瘤免疫的双重影响
RT：免疫抑制作用；免疫增强作用 Ab scopal(远隔效应)：机制
RT治疗领域以外的肿瘤表现，已有肿瘤特异 性抗体增加，T细胞活化因子升高，出现新的 抗肿瘤抗体：由全身炎症或免疫反应引起的 RT野外的肿瘤转归。
N Engl J Med. 2012;366(10):925–931. IJROBP. 2013;85(2):293–295
* * * 分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者
Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):5195-68
START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗 III期不可切除NSCLC的III期研究
L-BLP (N=829) mOS 25.6月 安慰剂 (N=410)mOS 22.3月
HR＝0.88 ，p=0.123
%Change from baseline
%Change from baseline
B
A
Ipilimumab w- itIhpiSmA和BSRA:BPR：haIs期e 结I r果es与ul免ts疫an相d关im外m周unTo细lo胞gic correlates from peripheral T-cells Tang et al: (submitted)
放疗可增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应
9 Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 927-943
放疗对免疫系统的影响
SBRT将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活DC细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原Βιβλιοθήκη Baidu呈细
胞捕获后呈递给T淋巴细胞，T淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，
放大助燃作用
Vaccination
Checkpoint GM-CSF ……
13
放射免疫远隔效应重大事件
放疗+抗CTLA-4抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应 放疗+抗PD-L1抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应
放疗+GM-CSF增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存
14
START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗 III期不可切除NSCLC的III期研究
-100% -100%
Best % change from baseline
287% 266% 265% 178% 135% 126%
77% 76% 67% 66% 63% 59% 57% 56% 51% 48% 41% 37% 14% 14% 12%
6% 0% -1% -12% -36% -43% -49% -52% -77% -86%
CCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLC
RECEL Results: Cut-off 2015/05/31
%（n） Erlotinib+RT
EP+RT
CR PR SD PD NAa ORR DCR
30.8 15.4 46.2
0 7.69 46.2 92.3
16.7 16.7 33.3 8.33 25 33.3 66.7
局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）
20
局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）
18例NSCLC，2例CR(非照射病灶完全消失)，2例PR(非照射病灶最大径缩小30%以上)
21
局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）
发生远隔效应患者预后好 （中位OS 20.99个月 vs 8.33个月）
22
SABSRAaBnRd和IL-2I:LTu-m2o：r a肿nd i瘤mm和un免olo疫gica反l re应spo：nse: SABARb的sco异pal位effe效ct 应of SABR
Before TX
I-SABR
SABR
Seung et al: Sci Transl. Med 137:137, 201232
SABR诱导免疫原性，增加机体免疫
系统对肿瘤细胞的 识别和攻击，提高疗效
DAMP，损伤相关分子模式； GITR，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；
PD-1，程序性细胞死亡1； PD-L1，细胞程序性死亡1配体1； TIM3，T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3。
8
Bernstein MB, Nature Reviews/Clincal oncology, . doi:10.1038/nrclinonc.2016.30
全组人群 OS: p=0.123
Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):5196-68
研究结果：OS (主要终点)
L-BLP (N=538) mOS 30.8 月安慰剂( N=268)mOS 20.6 月HR＝0.78 ，p=0.016
L-BLP (N=291) mOS 19.4月 安慰剂( N=142)mOS 24.6月
产生抗原特异性免疫应答。
10 Oncology (Williston Park). 2015 May ; 29(5): 331–340.
放疗激活抗肿瘤免疫反应
放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达 放疗联接先天性免疫和获得性免疫 放疗激活和增强T细胞应答
J Clin Invest. 2013;123(7):2756–2763.
4
放疗诱导肿瘤细胞死亡
有丝分裂障碍
凋亡
传统分割
自噬
坏死
衰老
放射剂量 超分割
5 Adapted Haikerwal et al. Cancer Letters 2015
非Ce小llu细lar胞Im肺m癌un患ity者ESnAhBaRn后ce增d A强ft细er胞SA免BR疫, but Decreased After CFRT of No但nC-SFmRTa后ll C是el降l Lu低n了g C细an胞ce免r P疫atients
N=31,外照射野临床获益>6 M: 23%
300% 200% 100%
0% -100%
300% 200% 100%
0% -100%
Best %change from baseline
210% 32% 29% 18% 17% 17% -5% -8% -9% -13% -14% -16% -29% -31% -37% -42% -43% -45% -48% -49% -58% -65% -67% -69% -71% -77% -84% -89% -93%
11
放疗联合免疫治疗
单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以 解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应 也相当罕见。
单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅2030%，长期生存者仍在少数。
放疗+免疫治疗？？？
12
放射远隔效应:局部+全身治疗
SABR效果是通过诱导肿瘤细胞死 亡的免疫激活，调节肿瘤细胞的 表型和正常化异常的肿瘤血管以 便改善氧和药物输送，随着细胞 的死亡，肿瘤碎片与相关的危险 信号的释放：肿瘤相关抗原 （TAA），和炎性细胞因子被激活 和激活树突状细胞，促进抗原呈 递给免疫系统的细胞。然后生成 的多克隆抗原特异性T细胞，其中 一些可以攻击位于辐射领域内的 肿瘤，以及遥远的肿瘤；这种反 应可以通过增强全身免疫功能的 增强措施而进一步增加。
Victor et al: Nature 529:373, 2015
28
辐射和CTLA-4、 PD-L1双检查点封锁
SABR +抗CTLA-4抗体介导的抗PD-L1 ascopal效应； SABR联合抗CTLA-4和PD-1，达到最好的效果
Victor et al: Nature 529:373, 2015
2
Radiation Dose Effect in Stage III NSCLC
S/p Concurrent ChemoRT
Kong et al, RSNA Boost, 2008 3
放疗对抗肿瘤免疫的双重影响
物理或生物 剂量不足 物理或生物 剂量适宜
物理或生物 剂量过度
Teng F, et al..Cancer Letters 2015: 365 : 23–29
HR＝1.12 ，p=0.38
同步放化疗亚组 p=0.016
序贯 p=0.38
Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):5197-68
START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗 III期不可切除NSCLC的III期研究
结论
NSCLC一线放化疗后L-BLP25维持治疗，未达到OS显著 获益的主要终点
ISABR：典型病例
治疗前
Ipi + SABR
一年后
Joe Y. Chang
27
ISABR: 辐Ra射di和atCioTLnAa-4n、d PdDu-aLl1c双h检ec查kp点oi封nt锁blockade
SSAABBRR ++a抗ntCi-TCLTAL-A4-抗4 A体sc介op导al 的eff抗ecPt;DP-DL1-L1amsceodpiaatle效d 应res；istance CoSmABbRin联ed合S抗ABCRT,LaAn-t4i-和CTPLDA--41，an达d P到D最-1 好ach的ie效ve果best outcome
TKI EP PFS: 21.3 m vs 6.2 m
24
评价ipilimumab联合SBRT治疗肝转移患者： -- 静脉注射ipilimumab（3mg/kg）安全性和毒性； -- 与SBRT联合治疗 1-4个肝转移靶病灶放射治疗。
> 60例登记和远端效应观察
25
Figure 1
26
与周围CD8+ T-cells; CD8+/CD4+ T细胞比例; CD8+ T-cells 表达 4-1BB and PD1比例
33:6 -0.855x109/L
0.544% 4.617% -1.922%
P= --0.077 0.539 0.003 ----
结论：早期NSCLC的细胞免疫在SABR后增强，但常规放疗后下降
ASTRO 2015，Abs#1078
6
SABR后可观察到的炎症反应
治疗前
治疗后
Siva，Callahan，Kron ef al. Acfa oncologica 20175:1-8
在预设的初始同步放化疗亚组(N=806)中，观察到L-BLP25的获益 可达10.2个月;HR=0.78; 95%CI=0.64-0.95)。
L-BLP25治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反应。
18
开展中的肺癌疫苗III期临床试验
疫苗 TG4010 GSK1203486A CIMAvax EGF Belagenpumatucel-L
– TTP(研究者评估)
– 安全性
皮下注射
*
疾病进展
• 分层因素 – 初诊时IIIA vs. IIIB期 – 初始化疗/放疗 CR/PR vs. SD – 同步 vs. 序贯放疗 – 地理区域
*化疗选择含铂方案，放疗≥50Gy ****L2-BB周LBLP期组LP的P和2含安55铂慰脂化剂疗质组质，在体放首体疗疫剂疫35苗天0G前（苗y 分L别-给B予L环P磷2酰5）胺3是00m针g/m对2 或肿生瘤理盐相水关粘蛋白（MUC-1）的疫苗
例数 放疗方案 年龄 男:女 淋巴细胞总数 CD4+CD25+ (Treg) CD8+CD28- (Ts) CD8+CD28+ (Tc)
SABR 12
48-60Gy/4-10f 70.080±7.681
11:1 -0.189x109/L
-0.311% -1.778% 3.511%
CFRT 39
40-70Gy 64.920±8.907