环氧化酶

环氧化酶

环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶,是一种双功能酶,具有环氧化酶和过氧化氢酶活性,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种COX-1和COX-2同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。

COX-2的生物学性质

COX是花生四烯酸代谢过程中前列腺素（prostaglandins，PGs）合成的限速酶。传统观念认为，COX 有两种结构亚型，即结构型COX-1和诱导型COX-2。近期，COX的第三种同工酶——COX-3，在神经系统组织内被发现。COX-1主要存在于正常的组织细胞中，催化产生维持正常生理功能的PGs。COX-2是一种膜结合蛋白。研究证实，在巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞中COX-2均可被诱导表达。生理状态下绝大部分组织细胞不表达COX-2；而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，参与多种病理生理过程，具体是细胞膜磷脂通过磷脂酶A2途径被水解释放出花生四烯酸，在COX-2的催化下，合成前列腺素E2（PGE2），最后产生系列炎症介质，并通过瀑布式级联反应参与机体各生理、病理过程。人类COX-2基因位于1号染色体q 25.2～q 25.3，长8.3 kb，含有10个外显子和9个内含子，编码604个氨基酸，含有17个氨基酸残基的信号肽。

COX-2与糖尿病

Pickup研究发现，炎症细胞因子、氧化应激等在2型糖尿病中具有重要作用，首次将2型糖尿病和亚临床炎症联系起来。COX-2作为重要的炎症介质，参与糖尿病的发病机制以通过诱导合成PGs类衍生物来实现。PGE2作为COX-2的产物之一，能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，导致糖耐量减低。COX-2抑制剂能增加β细胞胰岛素的合成，且呈剂量依赖形式。同时，COX-2作为炎性反应的介质，能降低人体对胰岛素的敏感性。相关动物实验显示，NOD小鼠和BALB/C小鼠进展为糖尿病前，COX-2仅仅表达于胰腺内分泌细胞，糖尿病时期主要表达于胰腺巨噬细胞和树突状细胞，并且COX-2和胰岛素在胰腺的不同细胞群中表达。提示了COX-2病理表达会影响胰岛素分泌，并在胰岛β细胞的病理生理过程中发挥重要作用。通过Heitmeier等的研究也证实，在1型糖尿病患者的胰岛细胞中，一些细胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α通过诱导刺激COX-2表达，使PGE2合成增加，造成胰岛β细胞功能障碍和退化。在高葡萄糖浓度的刺激下，1型和2型糖尿病患者的胰岛细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞及其离体培养的单核细胞中COX-2的表达均会增加。表明高血糖的刺激或炎性因子诱导都能使COX-2异常表达，造成胰岛细胞损害。

COX-2与DN

DN作为糖尿病常见的微血管病变，又称肾小球硬化症。COX-2主要在肾小球致密斑、皮质髓襻升支粗段、足细胞和肾髓质的间质细胞表达，与其他炎性介质共同参与肾小球和肾小管间质结构功能改变，在DN发生中起重要作用。