第14章 影响胆碱能神经系统的药物

第十四章影响胆碱能神经系统的药物
作用类型：两大类
按作用机制分4类：
胆碱受体激动剂
乙酰胆碱酯酶抑制剂
M胆碱受体拮抗剂
N胆碱受体拮抗剂
第一节胆碱受体激动剂
临床用途：
通过兴奋胆碱受体，产生类似于乙酰胆碱的作用，使心率减慢，胃蠕动增加，瞳孔缩小。

用于青光眼、胃肠张力缺乏和尿潴留等疾病。

按来源有：
天然产物的生物碱类和合成的胆碱酯类
一、生物碱类胆碱受体激动剂
考点：
1.结构生物碱，内酯和咪唑
2.性质：（1）咪唑环N1和N3显碱性（2）遇光易变质。

（3）内酯环不稳定，碱性下被水解开环，生成无活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。

3.两个手性中心（内酯3，4位），右旋体在碱性条件下，其C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

4.临床用滴眼液治疗原发性青光眼。

二、胆碱酯类胆碱受体激动剂
考点：
1.结构及性质：季铵类化合物，极易溶于水
2.一个手性碳，S异构体的活性高于R异构体。

3.选择性M受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，用于手术后腹胀、尿潴留以及其它胃肠道或膀胱功能异常。

第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂
抑制乙酰胆碱酯酶，可减少乙酰胆碱分解，增强乙酰胆碱作用（拟胆碱药）
临床作用
①治疗重症肌无力，青光眼
②老年痴呆症（第12章）
考点：
1.结构及性质：由三部分组成，季铵阳离子部分（极易溶于水）、芳环部分及氨基甲酸酯部分（在碱性水液中可水解）
2.季铵口服吸收少，在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。

酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。

3.作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，治疗重症肌无力、术后腹胀及尿潴留。

二、乙酰胆碱酯酶复活剂
了解：一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶不可逆的抑制剂，导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒症状，需乙酰胆碱酯酶复活药救治。

考点：
1.结构：吡啶甲醛肟季铵盐。

吡啶甲醛肟有三种异构体，其中2-吡啶甲醛肟季铵盐最有效
2.用作有机磷中毒的解毒中毒早期用药，中、重度中毒时必须合并应用阿托品。

在体内迅速被分解，维持作用时间短，根据病情须反复
第三节M胆碱受体拮抗剂
M胆碱受体拮抗剂选择性用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

解痉、散瞳、心动过缓
分类：莨菪生物碱、合成类
一、莨菪生物碱类M胆碱受体拮抗剂
本考点的学习方法：
以阿托品为重点，掌握其结构特点、理化性质、稳定性、手性特征等，其它的比照阿托品
1.莨菪生物碱类的结构与手性特征
①莨菪醇和莨菪酸成酯，又称莨菪碱。

②莨菪醇有3个手性碳，但C1、C3、C5内消旋不产生旋光。

③莨菪酸1个手性碳，天然来源S构型，提取时消旋化
④天然左旋体活性强，但毒性更大，临床用消旋体，阿托品为外消旋体
2.莨菪生物碱类的化学稳定性
酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH 3.5-4.0最稳定，碱性溶液易水解。

水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。

（制备其注射液时应注意调整pH，加1%氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度）
3.作用：解痉药、有机磷中毒解救、散瞳
4.毒性大，可透过血脑屏障和胎盘，有瞳孔散大、唾液及汗液分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁、甚至惊厥。

考点：
1.与阿托品区别：在6,7位有一氧环，脂溶性增强，易进入中枢神经系统，是莨菪生物碱中中枢作用最强的。

2.左旋东莨菪碱活性大。

遇稀碱易发生消旋化。

3.用于全身麻醉前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹、内脏平滑肌痉挛、感染性休克和有机磷酸酯中毒等。

考点：
1.区别：6- （S）- OH（山莨菪醇与托品酸的酯）
2.天然左旋体，合成消旋体（654-2）
3.6-羟基增加了药物的极性，难于透过血脑屏障，中枢作用很弱。

4.用于抗休克、解痉
考点：
1.来源：东莨菪氮原子上引入烷基（N丁基）
2.东莨菪醇成为季铵离子季铵，难以进入中枢，成为外周抗胆碱药。

对中枢作用弱，用于解痉（胃、胆、肾）
1.6,7位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。

2.6位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱
中枢作用强度顺序是：东莨菪碱（氧桥）＞阿托品＞山莨菪碱（羟基）
3.引入季铵（丁溴东莨菪碱），不进入中枢神经
考点：
1.东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的。

2.松弛支气管平滑肌作用较强，用于可逆性气道阻塞的维持治疗和慢性阻塞性肺疾病。

干粉吸入本品从肺吸收
考点：阿托品季铵化得到，不能进入中枢神经系统，松弛支气管平滑肌作用较强
二、合成的M胆碱受体拮抗剂
只有1个代表药
考点：
1.属于氨基醇酯
2.季铵化合物，在胃肠道吸收不完全，中枢副作用小，治胃肠溃疡
1.式中R1和R2通常为较大基团，可以稠合成三元氧蒽环，如溴丙胺太林。

2.大多数强效M胆碱受体拮抗剂的R3为OH。

3.R4、R5通常以甲基等较小的烷基为好。

4.最强的抗胆碱药结构中n=2，通常碳链长度2～4个碳
5.大多数结构中X是酯键-COO-，即氨基醇酯类。

X也可以是-O-，即为氨基醚类。

将X 去掉则为氨基醇类。

第四节N胆碱受体拮抗剂
了解：
1.主要是神经肌肉阻断剂，又称为肌肉松弛药（肌松药），临床用作麻醉辅助药。

2.按照作用机制可分为去极化型肌松药和非去极化型肌松药。

一、去极化型肌肉松弛药
考点：
1.结构及性质：具有酯结构，固体稳定，碱性条件下易被水解，生成两分子氯化胆碱与一分子琥珀酸
2.代谢：迅速被胆碱酯酶水解失活，持续时间短，生成胆碱和琥珀酸
3.不能与碱性药物如硫喷妥钠合用
二、非去极化型肌肉松弛药
按结构分为异喹啉类和甾烷类
第一类：四氢异喹啉类
考点：
1.双季铵结构，异喹啉类，氮上有较大的基团
2.体内可以发生非酶性Hofmann消除反应，及酯水解反应，快速代谢失活，避免了酶催化的代谢过程，比较安全的肌松药。

3.4个手性中心，理论上16个旋光异构体。

由于对称，实际异构体少。

以1R-cis，1’R- cis异构体（即顺阿曲库铵）的活性最强。

4.制备和贮存注射液，注意pH和温度对稳定性的影响。

Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此pH 3.5时最稳定。

（二）多库氯铵（新）四氢异喹啉类
考点：双季铵结构，起效稍慢（4-6min），维持长（90～120min），为一长效药物。

（三）米库氯铵（新）
考点：双季铵结构，起效快（2～4min），维持短（12～18min），为短效药物
最佳选择题
下列莨菪类药物构效关系的叙述，哪个是错的
A.阿托品结构中6，7位上无三元氧桥
B.东莨菪碱结构中6，7位上有三元氧桥
C.山莨菪碱结构中有6β–羟基
D.中枢作用：阿托品＞东莨菪碱＞山莨菪碱
E.中枢作用：东莨菪碱＞阿托品＞山莨菪碱
[答疑编号501226140101]
『正确答案』D
多选题
哪些符合硝酸毛果芸香碱
A.胆碱受体激动剂
B.两个手性中心
C.内酯环碱性下被水解开环
D.C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱
E.分子中有嘧啶杂环
[答疑编号501226140102]
『正确答案』A、B、C、D
考点：代表药的性质、作用机制、结构特点等，硝酸毛果芸香碱的硷性是分子中含咪唑而形成的。