中枢神经系统药物-

按治疗的疾病或药物作用分
镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药
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第一节 镇静催眠药
目前，失眠发病率在日本为18~23 %，在美 国32~35 %，在我国约为30 %左右。失眠 症是当今社会普遍存在的病痛之一，它可能 是除疼痛以外的最常见的临床症状。
失眠的危害：
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2. 苯并二氮杂卓类药物
1950’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、 抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。因其 成瘾性小，安全范围大，已逐渐取代了巴比妥类 药物，成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。
O
巴比妥类药物
R2 N1
X
NH
(X=O/S)
3
❖巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物
巴比妥酸本身并无催眠作用，必 须将5位碳上的两个氢均被取代才 具有活性。
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巴比妥酸 巴比妥类
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根据药物在体内作用时间分类
长时(4-12h)
苯巴比妥 phenobarbital
巴比妥 barbital
中时(2-8h)
异戊巴比妥 Amobarbital
结构特点：具有丙二内酰脲母核，5位取代基为乙基和异戊基。
互变异构性 弱酸性 不稳定性（易水解） 能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物
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可烯醇互变，具有弱酸性: pKa为7.9 ，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液
内酰胺 其钠盐为异戊巴比妥钠，增加了水溶性
内酰亚胺 注射用药
药剂学
其水溶液与酸性药物接触或吸. 收空气中CO2，析出沉淀 16
水解性
注射液
粉针剂 现用现配
药剂学
酰脲结构易水解
其钠盐水溶液放置易水解而失去活性
影响水解因素：温度 水解加快
pH值 水解加快
2-异戊基丁酰脲
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鉴别反应
药物质量分析
1）与过量的硝酸银试液作用生成白色不溶性银盐 沉淀
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2） 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合 化合物
含硫的巴比妥类则显绿色
第二章 中枢神经系统药物
Central Nervous System drugs
中枢神经系统
中枢神经的血脑屏障
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中枢神经系统药物分类
正常情况下，中枢神经系统处于兴奋与抑制的平衡状态。 太兴奋，需要抑制。根据需要抑制的程度，分为镇静催眠药、抗 癫痫药、抗精神失常药、镇痛药。 太抑郁，需要兴奋。抗抑郁药和中枢兴奋药。
催眠镇静药与剂量 的关系
小剂量
镇静
大剂量
过量
中等剂量
催眠
深度抑制
死亡
（麻醉、抗惊厥） （自杀）
苯巴比妥的用法
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一、药物的结构类型与发展
❖结构分类
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5
1. 巴比妥类镇静催眠药
结构特征：
O
基本母核:环丙二酰脲
R
R1,R,R2=H,X=O,巴比妥酸:无生
5
物活性，无催眠作用
R1
5位取代基不同，构成不同种类
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代谢过程
（药物结构变化 极性增大 脑内浓度降低 药物失效）
主要代谢部位：肝脏，通过肾脏消除 代谢方式: 5位取代基的氧化/环的水解
成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外
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用途：镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。
合成：
O O
OO 丙二酸二乙酯
R1 R2
O
R1Br CH3CH2ONa
海索比妥
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O
R
5
R1
O
R2 N1
X
NH
(X=O/S)
3
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羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入中枢神经系统的速 度较快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续 作用时间短。如硫喷妥钠，临床上多用作静脉麻醉药。 若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失。
O
R
5
R1
O
R2 N1
X
NH
(X=O/S)
O
R2 N1
X NH
3
(X=O/S)
9
5位上的取代基为烯基、环烯基时，在体内易被氧化代谢，
作用时间短；如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时，
维持作用时间较长。
O
R
5
R2 N1
X
R1
NH
(X=O/S)
3
O
苯巴比妥：长时麻
司可巴比妥：短时麻
醉药（4-12小时）
醉药（1-2小时）
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酰亚胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快 作用短，可作为镇静催眠药如海索比妥，临床上用作超短 时催眠药和静脉麻醉药；若两个酰胺N上均引入烷基，则 转为抗惊厥作用。
3
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巴比妥类药物的理化通性
巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，在空气中较 稳定，遇酸、氧化剂、还原剂通常不会开环。加热多能 升华，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂，含硫的巴比 妥多有不适的臭味。
互变异构性 弱酸性 不稳定性（易水解） 能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物
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巴比妥类药物的使用限制
5位上的两个取代基可以是烷 基、烯基、炔基及卤烃等， 也可为环烯基或芳基，但 取代基的碳原子总数为48之间脂水分配系数合适， 具有催眠作用，大于8时 作用较强可导致化合物具 有抗惊厥作用或无效。5 位上有芳基取代时（如苯 巴比妥），还有抗癫痫作 用。
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O
C 2H 5
NH O
C6H5 NH O
O
R
5
R1
失眠导致身体免疫力下降，对各类疾病的抵抗力减弱； 失眠引起记忆力减退，头疼，影响工作、学习和生活； 失眠可导致自主神经功能紊乱；经常失眠可引起老年人痴呆症； 使人过早衰老，缩短寿命； 儿童睡眠不足会影响身体的生长发育；等等。
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3
镇静药使服用者处于安静或思睡状态； 催眠药可引起类似正常的睡眠； 二者并无本质的区别。
O R1
O
OO
O O
O
NH2CONH2 CH3CH2ONa
R2Br CH3CH2ONa
OH
R1 R2
N O
N
OH
R1为异戊基，R2为乙基。 第一、二步为活泼亚甲基上的C-烃基化反应，若需在同一个C原子上引入 两个不同的烃基，原则上是先引入体积大的基团，再引入体积小的基团。 第三步为胺的酰基化反应，即酯与胺缩合脱去乙醇，关环。
短时(1-4h) 超短时(1h内)
司可巴比妥 Secobarbital
硫喷妥钠 Thiopental
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海索巴比妥
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巴比妥类药物的构效关系
巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱和快 慢主要取决于药物的理化性质。
药物的酸性解离常数pKa越大，以分子形式存在的可能 性越大，药效也就越强。
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巴比妥类药物的构效关系
疗效确实，生产简便，历史悠久 停药反跳 成瘾性 肝酶诱导活性，耐药性 过量引起中毒，甚至死亡
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典型药物:异戊巴比妥
化学名: 5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione