晚期结直肠癌化疗研究进展

三步活化后作用于肿瘤组织， 酶活性很高的小肠就被转化为5FU，
使肿瘤组织中的5FU浓度大大 从而因正常小肠组织暴露在5FU中 而
2020/7/10 高于正常组织，大大降低全. 身 引起腹泻
7
（n=） 结直肠 115
115
胃 291
351
乳腺 309
309
子宫颈 8
13
子宫 17
18
卵巢 14
23
肾 24
.
8
希罗达与氟铁龙比较
希罗达
氟铁龙
治疗指数 25倍于5FU
12倍于5FU
推荐剂量 口服，单药治疗
口服，联合化疗
tid/qid
2500mg/m2，bid
800- 1200mg/日 ，
治疗方案 单药，结直肠癌的一 取代联合化疗方案中的
线治疗，蒽环类和紫杉 5-FU
醇治疗失败的晚期乳腺癌
已上市国家 超过80个国家，
(1/100,000) 35
中国肿瘤死亡率居前10位的恶性肿瘤
30
25
20
15
10
5
0
胃癌 肝癌 肺癌 食道癌结直肠癌淋巴瘤 宫颈癌 鼻咽癌 乳腺癌 膀胱癌
1999中国卫生统计年鉴
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.
男 女
3
氟嘧啶类药物的发展
5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年
5-FU 开发
5-FU针剂
.
12
希罗达作为一线化疗治疗 进展期结直肠癌III期多中心临床试验
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.
13
希罗达 ：III期临床试验 设计
2个随机、开放、多中心III期临床试验
希罗达对比Mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移
性CRC
一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳
大利亚、台湾。2个中心方案相同
治疗大肠癌药物
• 5-Fluorouracil ( 5-FU ) -- Capecitabine ( Xeloda ) -- UFT+CF
• Irinotecan / CPT-11 ( Campto ) • Oxaliplatin ( Eloxatin )
*美国 FDA 批准治疗晚期结直肠药物
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治疗
希罗达 2,500mg/m2/天，连续14 天，3周一周期 Mayo方案: 5-FU 425mg/m2 + LV 20mg/m2 d1–5，每4周重
2020/7/10 复，静脉推注
.
14
研究目的
主要目的 证明至少在总有效率上与5-FU/CF 方案 相当
次要目比的较疗效➢ TTP
➢ ST ➢ RT
Abnormal hepatic function (n=13)
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
0
2
4
6
8
10
12
Time (hours)
2020/7/10
Twelves C et al. Clin Cancer Res 1999;5:1696–702
.
10
希罗达®的肿瘤选择性
给予希罗达或5-FU后，人体5-FU 浓度的平均比值
比较药物安全性 比较生活质量 比较医护资源利用情况
2020/7/10
.
15
患者基础资 料
男/女 (%) 年龄: 平均(范围) KPS : 平均(范围) 结直肠癌 (%) 主要转移灶
晚期结直肠癌化疗研究进展
中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪
2020/7/10
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1
大肠癌的流行病学
• 欧美发病率为50-60/10万/年，我国为 32/10
万/年(上海) • 我国10大肿瘤之一，发病率 • 大城市仅次于肺癌和胃癌，农村居第5位 • 我国在国际发病率排行
2020/7/10
.
2
流行病学特征
日本、韩国、中国
2020/7/10 包括美国、欧洲、亚洲.
9
Effect of hepatic dysfunction on kinetics of 5'-DFUR
Mean plasma concentration (µg/mL)
4.5
Normal hepatic function (n=14)
4.0
5-FU平均比值
22 20 18 16 14 12 10
8 6 4 2 0
2020/7/10
原发肿瘤:正常结肠/直肠 正常结肠/直肠:血浆 原发肿瘤:血浆
希罗达1
5-FU2
1Schüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7 2Kovach JS, Be. art RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:13–1215
非选择性口服 肿瘤选择性
5－FU
口服5－FU
FT207
前体药
UFT
Futulon
新一代 口服经三 步活化 5-FU药
物
希罗达
50
60
70
80
90
2000
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4
5-FU治疗大肠癌方案
•欧洲(滴注)方案
AIO方案：5-FU 2300~2600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36
FA 500mg/m2/2h
d1.8.15.22.29.36
DGM方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2
FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W
•美国(推注)方案
Mayo方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5
FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W
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.
5
希罗达®的作用机理
肠道
肝脏
希罗达
希罗达 CE
5'-DFCR CyD
5'-DFUR
肿瘤 >> 正常组织
5'-DFCR CyD
5'-DFUR 胸苷磷酸化酶 （TP）
5-FU
5‘-DFCR = 5’-脱氧-5-氟胞苷; 5‘-DFUR = 5’-脱氧-5-氟尿苷
C2y0D20/=7/1胞0 苷脱氨酶；CE = 羧酸酯酶
37
膀胱 13
11
甲状腺 36
35
肝脏 25
27
肝脏 （转移灶） 16
20
0Fra Baidu bibliotek
*2p0<200/7.0/150
人体组织的TP活性
* * * * *
* *
* *
正常组织
*
肿瘤组织
100
200
300
400
500
TP 活性 （µg 5-FU/mg 蛋白/小时）
Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81
.
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希罗达与氟铁龙比较
希罗达
氟铁龙
成分
卡培他滨（500mg片剂 ） 脱氧氟尿苷（200mg胶囊）
代谢
希罗达 CE 5’-DFCR CyD 5’-DFUR TP 5-FU
5’-DFUR TP 5-FU
TP酶活性 肿瘤组织大于正常组织
肿瘤组织大于正常组织，但在一
些新陈代谢活跃的组织如小肠也很 高
吸收
以原形从小肠吸收，经酶 只能部分以原形吸收，另一部分在TP