天然产物新药开发-第一章 新药的发现

第二节：新药研究的特点
周期长：
研究时间 12-15 10-12 10 8-9 6-8 4-6 0-4
筛选目标化合物 上市后的监察
注册，上市 1
2-5个 5-10个 100-200个 10000-30000个
研究阶段 IV期临床试验
III期临床试验 II期临床试验 I期临床试验 临床前研究 化合物的合成与筛选
第三节：新药发现的途径
(一)先导化合物的发现
两个阶段：先导化合物的发现和优化。 第一步是寻找或确定先导化合物。 先导化合物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生 物活性的化学实体。在新药开发过程中，先导化合物的 发掘是一关键环节。也是药物设计的一个必备条件。
第三节：新药发现的途径 1、以天然活性物质作为先导物
如：他汀类药物(降胆固醇药) (HMG-CoA还原酶抑制剂)
HO O
O H
CH3
O O
CH3
H3C
洛伐他汀，1987年 销售额超过12亿美元
霉菌
第三节：新药发现的途径
普伐他汀 (pravastatin) 研发周期短，投资少， 显效快，成功率高。
第二节：新药研究的特点
新药研究是一项系统工程， 包括新药设计、工艺制备、 药理筛选、安全评价、临床 研究、质量控制、生产等系 列步骤。 具有难度高、周期长、成功 率低、投资多、利润高的特 点。
第二节：新药研究的特点
难度高：
新药研究与临床试验应经行政管理部门审批 符合GLP、GMP、GCP的规范要求 研究过程中的监督 申报资料的专家评审 CFDA批准上市
第二节：新药研究的特点
投资多：
发现先导物：2.3亿美元； 临床前研究：0.17亿美元； 临床研究：3.94亿美元； 平均耗资5-8亿美元，而且还在不断增长。
第二节：新药研究的特点
利润高：
一个成功的新药年销售额可达10－40亿美元，新药开 发的回报率是相当高的。
第三节：新药发现的途径
一、天然产物 植物、动物、微生物、海洋生物、矿物
第二节：新药研究的特点
成功率低：
研究时间 12-15 10-12 10 8-9 6-8 4-6 0-4
筛选目标化合物 上市后的监察
注册，上市 1
2-5个 5-10个 100-200个 10000-30000个
研究阶段 IV期临床试验
III期临床试验 II期临床试验 I期临床试验 临床前研究 化合物的合成与筛选
天然产物新药开发
(Drug Development of Natural Compounds)
第一章 新药的发现
课程介绍
“永远的朝阳产业”： 世界医药行业的年均增长达7％ 社会需求、经济发展、健康观念的转变……
第一节：新药的概念
药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调 节人的生理功能并规定有适应症或功能主治、用法和用 量的物质。包括有中药材、中药饮片、中成药、化学原 料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清 疫苗、血液制品和诊断药品等。
第三节：新药发现的途径
紫杉醇：Taxol(泰素) 促进微管蛋白聚合，抑制有 丝分裂
红豆杉
第三节：新药发现的途径
2、 以现有药物作为先导物 由药物副作用发现先导化合物
S
N
Cl
N
S N
NBiblioteka Baidu
异丙嗪 镇痛药
氯丙嗪(安定剂) 治疗精神分裂症
第三节：新药发现的途径
通过药物代谢研究得到先导物：
O
O
N N
O
O
N N
第一节：新药的概念
“新药”的定义： 1985年，《中华人民共和国药品管理法》： “新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品，凡增 加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的，亦属于新 药范围”。 2002年实施新《药品管理法》，给新药定义为： “首次在我国上市销售的药品，已上市药品，凡增加新 的适应证，改变给药途径和改变剂型的，亦属于新药范 围。”
已有700种中成药组方中有海洋生物
第三节：新药发现的途径
天然活性物质的特点：
新颖的结构类型(分子多样性) 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
第三节：新药发现的途径
二、定向合成是发现和研究新药的重要途径。
药物→结构改造(增强活性、降低毒性)
吗啡
二氢埃托菲
植物，动物，微生物和海洋生物等的次级代谢产物。
青蒿素，二氢青蒿素，青蒿素甲醚，青蒿琥酯
第三节：新药发现的途径
五味子→木脂素 (降低血清谷丙转氨酶)
联苯双酯；双环醇
第三节：新药发现的途径
2、 以现有药物作为先导物
如磺胺类药物： 百浪多息→结构改造→磺胺家族
见效快、 疗效确切、 价格低廉 ； 易耐药、易过敏、 不良反应较多
第三节：新药发现的途径
中草药是我国得天独厚的药物资源。
如抗胆碱药山莨菪碱， 抗疟疾药青蒿素， 抗肿瘤药冬凌草甲素、 喜树碱、靛玉红、长春 新碱等。
H
N CH3
CH2OH
OCO C
H
HO
山莨菪碱
第三节：新药发现的途径
中药复方对人体有多靶点、整体协同的治疗作用。
第三节：新药发现的途径
海洋生物的应用具有悠久的历史， 是新药的又一丰富来源。
OH
抗炎药：保泰松 (Phenylbutazone) 1946年
羟布宗，1961年
第三节：新药发现的途径
3、 以内源性物质为基础发现先导化合物
5-羟色胺：神经递质
治偏头痛药：舒马普坦 年销售额大于5亿美元
第三节：新药发现的途径
(二)、先导化合物的优化
先导化合物： 药效作用不强或特异性不高；药代动力学性质不合理； 有毒副作用；物理化学性质不适宜药用。 需要对先导物进行化学结构改造或修饰，以优化出具有 良好的药效、合理的药代、尽可能低的不良反应的新药 结构。
二、定向合成 先导化合物的发现、优化，me-too药物，前药设计
三、酶和受体技术 特异性抑制剂，药效团模型
四、筛选 体外、体内、高通量筛选
五、新型剂型的研究
第三节：新药发现的途径
一、天然产物为新药研究提供了丰富的来源
很多新药来源于天然产物： 如吗啡，奎宁，阿托品，麻黄素，强心苷， 雌激素，雄激素，胰岛素。
第三节：新药发现的途径
先导化合物的优化
先导物优化的一般方法： 简化复杂结构；制备同系物；引入烯键；合环和开环； 改变基团的电性；大基团的引入、去除或置换；药效结 构的拼合。 类药规则(Lipinski’s Rule of Fives)
NH2
COOCH3
H
C2H5 N
O
N CH3
O
C2H5
O
O
第三节：新药发现的途径