代谢重构与慢性心力衰竭

・专家论坛・代谢重构与慢性心力衰竭祝善俊(第三军医大学附属新桥医院,重庆400037)关键词:心力衰竭,充血性;能量代谢;线粒体中图分类号:R541.6 文献标识码:A 文章编号:100920126(2007)0620361203正常的心脏能量代谢是保持心脏内环境稳定和组织结构不断更新的物质基础,对维持心脏功能具有重要意义。

临床研究表明,肥厚和衰竭的心肌伴随着能量和底物代谢的改变,包括高能磷酸键含量、线粒体功能的改变和底物利用向葡萄糖转化增加。

这些代谢改变既能反应出心肌能量需求增加,也反应出产生充足A TP 的能力受损,或两者兼而有之。

现就心室重构时的能量代谢改变及其机制在心力衰竭(心衰)中的意义作一综述。

1　正常心肌能量代谢与心功能的关系心脏是个高功能、高耗能、高耗氧器官,人心脏24h 可消耗35kg 的A TP ,耗能比心脏重量高100倍,因而耗氧量也多。

但心肌细胞内的A TP 浓度非常低。

成年哺乳动物心室组织A TP 含量约为5μmol/g (湿重),等价于3～3.5μmol/g 心肌蛋白,这个数量的A TP 仅能维持50次的心跳[1]。

因此,心肌细胞必须不断再合成A TP 以维持正常的泵功能和细胞活力。

另外,心肌既不能大量储存脂肪和糖原,也不能储存很多磷酸肌酸。

因此,心衰患者其原因不论是由于血流动力学负荷过度,神经体液激素激活,功能性心肌丧失或瓣膜异常所致等等,均使心肌负荷持续增加,心肌能量消耗增多。

研究还表明[2],心脏的正常收缩及舒张有赖于Ca 2+和其他离子的有序同步地交换,存留于心肌细胞的某些关键部位。

如心肌细胞缺乏能量,使这些活动受到干扰,进一步影响心肌舒缩。

另外,心肌肥厚是个重要的适应过程,而心肌能量匮乏,这就造成肥厚心肌向心衰发展。

据Katz [3]的观点,心衰时心肌工作异常的发生有两个基本机制,一是基因表达异常,再一个则是能量代谢异常。

心衰后也可导致心肌代谢异常,后者又必然促进心衰的发生发展,从而形成恶性循环。

因此,调节心脏的能量代谢有可能成为心衰治疗的一种新方法。

2　衰竭心脏代谢重构机制2.1　心脏底物利用的转变　正常情况下,脂肪酸氧化和葡萄糖转化分别占心肌能量需求的65%和30%。

由于脂肪酸是心脏能量主要来源,因此脂肪酸氧化的改变较其他氧化途径对心脏功能的影响更重要。

临床研究显示心衰患者左心室脂肪酸沉积减少,摄取存在显著不均一性[4]。

后来进一步确认,不同原因引起的心肌肥厚或扩张型心肌病,都存在心肌脂肪酸摄取不均和利用减少[5]。

重度心肌肥厚长链脂肪酸利用障碍,可损伤线粒体膜,使棕榈乙酰辅酶A (CoA )合酶和卡尼丁棕榈酰转移酶2Ⅰ(CP T 2Ⅰ)之间的功能连接受到影响,进一步导致线粒体摄取脂肪酸异常。

衰竭心脏的脂肪酸氧化酶、长链脂酰辅酶A 脱氢酶(L CAD )和中链脂酰辅酶A 脱氢酶(MCAD )mRNA 、蛋白表达降低, 祝善俊,1956年毕业于第三军医大学军医系,现任第三军医大学新桥医院心内科教授、主任医师、博士生导师,长期从事心力衰竭的基础与临床研究,研究方向:(1)心力衰竭患者心肌结构和心功能及其相关调控因素的研究;(2)心力衰竭心肌重构的分子机制的研究;(3)心肌重构和功能异常干预靶点的研究。

先后共培养硕士生、博士生40余名,曾担任中华心血管病杂志、中华老年心脑血管病杂志、临床心血管病杂志、中国分子心脏病杂志、心脏杂志、岭南心血管病杂志、第三军医大学学报等9种杂志的顾问、编委。

曾获国家自然科学基金资助5项,全军科技进步二等奖7项,省部级一、二等奖各1项,国家科技进步二等奖1项(第二主研人)。

在国内外学术期刊发表论文130余篇。

主编专著2部:心力衰竭基础与临床(2001年出版),心力衰竭治疗进展(1989年出版)。

参编心脏病学专著13部。

1993年享受政府特殊津贴。

但不伴糖酵解酶磷酸甘油醛脱氢酶mRNA的表达下调。

然而,也有发现心衰时心肌脂肪酸摄取和利用无异常,甚至有脂肪酸摄取增加的报道[6]。

尽管这些研究存在矛盾,但更进一步的研究已发现左心室质量增加和脂肪酸氧化率降低之间存在紧密关联。

2.2　线粒体功能障碍　线粒体是心肌细胞能量产生的主要场所,在维持细胞正常的能量代谢方面具有重要作用。

同时,心肌高能磷酸盐含量的减少说明线粒体功能可能有所减退。

心肌线粒体氧耗率在心肌梗死(心梗)后心衰动物模型中显著降低,在缺血性和扩张型心肌病的移植心脏也发现了同样现象。

此外,心衰动物模型和终末期心衰患者的心肌呼吸链酶复合体Ⅰ～Ⅳ的含量和活性均降低[7]。

心梗后心室重构伴心功能减退时,梗死区心肌线粒体A TP合酶的α、β和OSCP亚基表达减少且分布不均。

这些都说明心衰时线粒体氧化呼吸功能减退,能量产生减少。

目前发现衰竭心脏mtDNA的突变率增加,包括线粒体t RNA基因的病理性突变,突变的线粒体基因逐渐积累,可影响线粒体蛋白的合成及呼吸链相关复合体的活性,导致线粒体功能异常和心衰的发展[8]。

多数研究认为线粒体氧化磷酸化障碍发生在心室重构晚期和进展性心衰时,而不是早期表现。

2.3　心肌高能磷酸盐的改变　线粒体氧化磷酸化不断再合成A TP是维持心脏功能所必需的。

肌酸激酶2磷酸肌酸(C K2PCr)的穿梭作用及腺苷酸转运体(AN P)确保了A TP从线粒体向心肌细胞基质内的传输。

临床研究发现在代偿性心肌肥厚及心衰时均存在心肌能量代谢障碍,无论伴或不伴有A TP 含量的减少,其心肌PCr含量都是降低的,结果导致能量储备指数PCr/A TP比值降低,PCr/A TP比值与心衰的严重程度密切相关,具有判断预后的价值[9]。

在心梗后左心室重构伴射血分数下降的动物模型中,梗死周围心肌A TP水平降低,PCr向A TP 的转化率降低。

但也有在心肌肥厚阶段PCr/A TP 比值无改变的报道,可能与心肌肥厚的程度不同有关,轻中度肥厚的心肌组织,静息时PCr/A TP比值与正常心肌无差异。

肥厚和衰竭心脏的高能磷酸盐含量改变的同时伴总C K活性的减弱和(或)C K异构体分布的异常。

PCr含量减少,C K活性减弱,后者使衰竭心肌能量产生、储备和利用的能力均减退,并减弱心肌对收缩性刺激的反应能力[10]。

最近对家族性肥厚型心肌病患者的研究发现,其PCr/A TP 比值降低与疾病表现的严重程度无关,说明能量代谢异常是疾病的共同特征和早期敏感指标。

高能磷酸盐代谢异常(产生减少、耗能增加、效率降低)的原因目前尚不明确。

2.4　脂肪酸氧化和过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)受损　脂质代谢产物激活几种核受体转录因子的方式,类似于类固醇激素对核受体的激活,在不断变化的底物环境中,这些转录因子迅速与基因表达耦联,其作用通常需要辅助激活因子蛋白的参与。

这些转录因子,研究最广泛的是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPA R)家族受体,由3种亚型组成:PPA Rα、PPA Rβ和PPARγ。

PPA Rs在代谢重构中起着重要作用,将心肌细胞暴露于脂肪酸并通过PPARα引起参与脂肪酸摄取和代谢的蛋白的基因编码共同上调。

这些数据表明肥厚和衰竭心脏脂肪酸氧化减少,是由于PPARα活性降低而引起参与脂肪酸运输与代谢的基因表达下调的结果。

PPARα,β/δ和γ都与维甲酸X受体(RXR)形成二聚体,并且PPAR/RXR异源二聚体能与DNA序列结合形成过氧化物酶体应答元件(PPRE)。

PPA R 受体3种亚型在组织与组织间的表达水平是不一致的[11]。

在未受损伤的心脏,3种亚型都存在, PPARα和PPARβ/δ的RNA含量较PPA Rγ要高得多。

不同病理状态下,PPAR受体亚型的表达水平是可以变化的。

衰竭心脏PPARα和RXRα在RNA水平和蛋白水平都是降低的。

PPARα/RXRα复合体功能降低很好地解释了这种情况下,参与脂肪酸代谢的基因表达水平降低的现象。

目前仍需确定PPAR介导的代谢基因下调,在最终导致心衰的过程中是早期还是晚期的现象。

PPAR/RXR转录活性也受多种共阻遏蛋白和共激活蛋白的调节。

在心肌组织大量表达的PPARγ共激活体(P GC21)可作用于核呼吸因子(N RFs)和控制线粒体新生的转录蛋白,因此P GC21可以完美地保持脂肪酸氧化能力和线粒体新生的平衡。

骨骼肌超表达P GC21既能增加脂肪酸氧化率又能增加线粒体数量,心脏P GC21缺乏加速了心衰进展,提示这种辅助调节物可能有心脏保护作用。

3　代谢重构在心衰中的治疗意义心衰是一种慢性和发展性疾病,促发心衰的因素有很多,神经激素学说及炎性细胞学说虽然能够解释心衰发展的许多问题,而且在此基础上已开发了一些治疗药物,但是越来越多的临床证据表明神经激素学说还不能完全解释心衰发展的所有问题。

现有的药物治疗虽然有助于稳定心衰,甚至可以逆转某些心衰病情的进展,但是大多数心衰患者病情仍有发展。

这也证明了心衰病理生理过程的复杂性。

Van Bilsen 等[12]提出代谢重构的概念,即由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起的心脏能量代谢途径改变,导致心脏结构和功能异常的现象。

心脏是一个高活动、高能量消耗的器官。

无论心肌舒张或收缩都需要充足的能量供应,当心脏的能量代谢异常时,则使左心室收缩功能进行性恶化。

临床研究表明,与正常心肌相比,衰竭心脏的心肌细胞内A TP 含量降低,线粒体功能障碍,游离脂肪酸氧化增多,而碳水化合物氧化减少,碳水化合物氧化速率降低和游离脂肪酸氧化速率升高,促进了心衰患者心肌功能障碍进展。

当心脏更多地利用葡萄糖和乳酸,而非游离脂肪酸时,心脏的收缩功能增强。

此外,血浆中游离脂肪酸浓度的升高,特别是儿茶酚胺浓度升高,对缺血的心肌有害。

近期的一些临床研究表明,使衰竭心脏的能量代谢由优先利用脂肪酸而向更多的利用碳水化合物转换,从而能够改善心脏收缩功能,并减慢泵衰竭的进展。

4　心衰时的心肌能量代谢治疗由于能量代谢的异常可促进心衰的发生,心脏能量代谢药物可作为心衰的辅助治疗。

与传统治疗不同,心肌能量代谢治疗对血流动力学影响不大,其能量增加不是通过降低心肌耗能和改善血流增加氧供而获得。

心衰患者,特别是应用利尿剂,可能会出现维生素和微量元素的缺乏,目前已有几种营养补充药物被提议用于心衰的临床治疗[13]。

心衰代谢药物选择如下:(1)曲美他嗪(TMZ ):用于缺血性心肌病引起的心衰,作用机制为间接增加葡萄糖氧化,降低脂肪酸引起的氧耗。

TMZ 可阻断脂肪酸氧化,进而活化丙酮酸脱氢酶(PD H ),增加葡萄糖氧化使A TP 合成效率提高,最终增加心肌底物利用,改善心脏机械功能。

(2)L 2卡尼丁:主要用于扩张型心肌病心衰,L 2卡尼丁是脂肪酸代谢的必需辅助因子,作用机制为将堆积的CoA 转入线粒体,促使心肌由无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主,使细胞内能量代谢恢复正常,同时,L 2卡尼丁可减少游离脂肪酸、长链脂酰L 2卡尼丁等有害物质在心肌细胞内堆积,预防和减轻心肌损伤。