1.心力衰竭与心肌重构(JM)
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美元 住院费用占治疗费用的60%-70%
预后阴暗
Framingham心脏研究40年连续研究 5年死亡率男性为75%、女性62%； 10年死亡率男性为89%、女性79%。
心衰的治疗目标
Annual survival (%) Hospitalizations / year
预防心肌重构 逆传心肌重构
迄今为止全球最大规模的心衰临床研究 2014年欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布
LCZ696
血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的双重抑 制剂
每天口服2次 以独特的多重方式发挥作用，增强保护
心脏的神经内分泌系统（利钠肽系统） ，同时抑制由于RAAS系统（肾素-血管紧 张素-醛固酮系统）激活而引发的有害作
-10
7%
-15
-20
-25
-30
LNMI （%）
-阻滞剂 钙拮抗剂 ACE抑制剂
6% 9% 13%
经治疗时间校正的均值和95％可信限 *P<0.01，不同药物之间 ＋P<0.10，不同类型药物之间 Schmieder et al, JAMA. 1996; 275:1507-1503.
慢性心衰治疗方案‘金三角’
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的 小鼠心肌AKT-GSK3β/mTOR/FOXO3a信号通路蛋白表达
Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II 诱导的小鼠心肌纤维化
Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
结果
和传统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物 依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰 而住院的次数减少了，心血管死亡率也下降
最终在接受新药LCZ696的受试者中，与依那普利相 比，LCZ696: [1]使心血管死亡风险降低20% (p=0.00004) [2]使心衰住院风险降低21% (p<0.001) ) [3]使全因死亡风险降低16% (p<0.001)
恶化阶段 心肌重构并不停止，持续缓慢而隐匿进展，有害 的一面逐渐显露，进入心肌重构恶化阶段
恶性循环阶段 血流动力学稳态破坏，神经－体液调控机制 再度激活，心肌重构向适应不良方向进展，形成恶性循环
内源性蛋白与心肌重构
cFLIP\Lmc d1\CTSL \Mindin\ Sca1\ATF3 RALT\A20 等10多蛋白
中国心衰诊治指南2014推荐 慢性心衰标准和基本治疗方案为‘金三
角’ ACEI+β阻滞剂+醛固酮拮抗剂 ACEI为心衰治疗的‘基石’
PARADIGM-HF
一项平均随访时间长达27个月的大型3期 临床试验
旨在探讨LCZ696能否替代传统的血管紧 张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素 受体拮抗剂(ARB)
心力衰竭与心肌重构
唐其柱
心肌重构
cardiac remodeling ；myocardial remodeling 在内源性或外源性因素影响下，心肌结构、
代谢和功能的不断调整 主要表现为左心室和（或）右心室空间构象
和生物学效应的改变 器官、组织、细胞、蛋白和基因五个层次
器官和组织水平
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II 诱导的小鼠心肌TGFβ-Smad纤维化通路激活
Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
心衰发病率高
全球有超过2600万人患有心衰 2003年调查，中国内地成年人心衰的患
病率0.9%，约有心衰患者450万人 全球每年花费在心衰上的资金为1080亿
蛋白和基因水平
心肌细胞核内基因表型改变，胚胎型基 因如β-MHC被激活，成熟型基因如αMHC表达下降，细胞蛋白合成增加
促进心肌纤维化的基因表达增加，如结 缔组织生长因子CTGF、转化生长因 TGFβ，Ⅰ型和Ⅲ型胶原等
心肌重构贯穿心衰发展全过程
冠心病 高血压
MI 收缩障碍
心肌病
瓣膜病
心肌 结构功能正常
舒张障碍
VH
心肌重构
亚临床 心室功能障碍
数年
心衰进展 / 猝死
临床心衰
数年/数月
病理生理过程
启动阶段 心功能受损急性期，神经－体液调节机制迅速激 活以维持血压和器官血流灌注，同时，心肌重构立即启动
稳定阶段 代偿性心肌肥大使室壁应力恢复正常，心功能可维 持在正常水平，神经－内分泌系统逐渐平息
局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房 壁增厚、质量增加
局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房 壁变薄、运动减弱；
细胞水平
不能分裂的单个心肌细肥大 间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成
和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡 心肌组织成分改变 心肌细胞排列紊乱
非心肌细胞和细胞外基质
非心肌细胞（占细胞总数的2/3 ） 成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞 细胞外基质（ECM） 结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纤维状的I型和Ⅲ型胶原
MAPK、 AKT、 EGFR及 TGFβSmad等信 号通路
心肌重构
Mindin参与高血压相关心肌重构
胸主动脉结扎诱导的 Mindin基因敲除小鼠 心肌肥厚较野生型恶化
Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
血管紧张素II诱导的 Mindin基因敲除小鼠心 肌肥厚也较野生型恶化
说明
2014年3月，数据监察委员会证实，接受 LCZ696治疗的患者死于心血管疾病的几 率明显更低，判定该研究已达到研究终 点而令其提前终止
Biblioteka Baidu
设计
共纳入8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者 纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及
至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB 类药物治疗4周 患者可能仍需使用β受体阻滞剂或醛固酮抑制剂 这些患者将被随机分配到LCZ696（200mg，bid ）组和依那普利（10mg，bid）组
100
75
50
25
0 I
10 Survival
1
Hospitalization
II
III
.1 IV
CHF的药物治疗
通过正性肌力药物增加心肌收缩 力 扩血管药减轻前（或后）负荷 β-受体阻滞剂或ACE抑制剂等缓解以心
肌 肥大和纤维化等为特征的心室重构
不同药物逆转心肌重构的作用
利尿剂
0
-5
预后阴暗
Framingham心脏研究40年连续研究 5年死亡率男性为75%、女性62%； 10年死亡率男性为89%、女性79%。
心衰的治疗目标
Annual survival (%) Hospitalizations / year
预防心肌重构 逆传心肌重构
迄今为止全球最大规模的心衰临床研究 2014年欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布
LCZ696
血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的双重抑 制剂
每天口服2次 以独特的多重方式发挥作用，增强保护
心脏的神经内分泌系统（利钠肽系统） ，同时抑制由于RAAS系统（肾素-血管紧 张素-醛固酮系统）激活而引发的有害作
-10
7%
-15
-20
-25
-30
LNMI （%）
-阻滞剂 钙拮抗剂 ACE抑制剂
6% 9% 13%
经治疗时间校正的均值和95％可信限 *P<0.01，不同药物之间 ＋P<0.10，不同类型药物之间 Schmieder et al, JAMA. 1996; 275:1507-1503.
慢性心衰治疗方案‘金三角’
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的 小鼠心肌AKT-GSK3β/mTOR/FOXO3a信号通路蛋白表达
Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II 诱导的小鼠心肌纤维化
Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
结果
和传统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物 依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰 而住院的次数减少了，心血管死亡率也下降
最终在接受新药LCZ696的受试者中，与依那普利相 比，LCZ696: [1]使心血管死亡风险降低20% (p=0.00004) [2]使心衰住院风险降低21% (p<0.001) ) [3]使全因死亡风险降低16% (p<0.001)
恶化阶段 心肌重构并不停止，持续缓慢而隐匿进展，有害 的一面逐渐显露，进入心肌重构恶化阶段
恶性循环阶段 血流动力学稳态破坏，神经－体液调控机制 再度激活，心肌重构向适应不良方向进展，形成恶性循环
内源性蛋白与心肌重构
cFLIP\Lmc d1\CTSL \Mindin\ Sca1\ATF3 RALT\A20 等10多蛋白
中国心衰诊治指南2014推荐 慢性心衰标准和基本治疗方案为‘金三
角’ ACEI+β阻滞剂+醛固酮拮抗剂 ACEI为心衰治疗的‘基石’
PARADIGM-HF
一项平均随访时间长达27个月的大型3期 临床试验
旨在探讨LCZ696能否替代传统的血管紧 张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素 受体拮抗剂(ARB)
心力衰竭与心肌重构
唐其柱
心肌重构
cardiac remodeling ；myocardial remodeling 在内源性或外源性因素影响下，心肌结构、
代谢和功能的不断调整 主要表现为左心室和（或）右心室空间构象
和生物学效应的改变 器官、组织、细胞、蛋白和基因五个层次
器官和组织水平
敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II 诱导的小鼠心肌TGFβ-Smad纤维化通路激活
Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
心衰发病率高
全球有超过2600万人患有心衰 2003年调查，中国内地成年人心衰的患
病率0.9%，约有心衰患者450万人 全球每年花费在心衰上的资金为1080亿
蛋白和基因水平
心肌细胞核内基因表型改变，胚胎型基 因如β-MHC被激活，成熟型基因如αMHC表达下降，细胞蛋白合成增加
促进心肌纤维化的基因表达增加，如结 缔组织生长因子CTGF、转化生长因 TGFβ，Ⅰ型和Ⅲ型胶原等
心肌重构贯穿心衰发展全过程
冠心病 高血压
MI 收缩障碍
心肌病
瓣膜病
心肌 结构功能正常
舒张障碍
VH
心肌重构
亚临床 心室功能障碍
数年
心衰进展 / 猝死
临床心衰
数年/数月
病理生理过程
启动阶段 心功能受损急性期，神经－体液调节机制迅速激 活以维持血压和器官血流灌注，同时，心肌重构立即启动
稳定阶段 代偿性心肌肥大使室壁应力恢复正常，心功能可维 持在正常水平，神经－内分泌系统逐渐平息
局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房 壁增厚、质量增加
局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房 壁变薄、运动减弱；
细胞水平
不能分裂的单个心肌细肥大 间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成
和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡 心肌组织成分改变 心肌细胞排列紊乱
非心肌细胞和细胞外基质
非心肌细胞（占细胞总数的2/3 ） 成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞 细胞外基质（ECM） 结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纤维状的I型和Ⅲ型胶原
MAPK、 AKT、 EGFR及 TGFβSmad等信 号通路
心肌重构
Mindin参与高血压相关心肌重构
胸主动脉结扎诱导的 Mindin基因敲除小鼠 心肌肥厚较野生型恶化
Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012
血管紧张素II诱导的 Mindin基因敲除小鼠心 肌肥厚也较野生型恶化
说明
2014年3月，数据监察委员会证实，接受 LCZ696治疗的患者死于心血管疾病的几 率明显更低，判定该研究已达到研究终 点而令其提前终止
Biblioteka Baidu
设计
共纳入8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者 纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及
至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB 类药物治疗4周 患者可能仍需使用β受体阻滞剂或醛固酮抑制剂 这些患者将被随机分配到LCZ696（200mg，bid ）组和依那普利（10mg，bid）组
100
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0 I
10 Survival
1
Hospitalization
II
III
.1 IV
CHF的药物治疗
通过正性肌力药物增加心肌收缩 力 扩血管药减轻前（或后）负荷 β-受体阻滞剂或ACE抑制剂等缓解以心
肌 肥大和纤维化等为特征的心室重构
不同药物逆转心肌重构的作用
利尿剂
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