MMR-MSI在结肠癌辅助化疗中的意义
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MMR/MSI在结肠癌辅助化疗中 的意义探讨
大连大学附属中山医院肿瘤内科 吕金燕
Ⅱ期结肠癌预后 • 5年生存率：80% St 60%
• Ⅱ期结肠癌对辅助化疗获益不一致。 • 一般Ⅱ期Байду номын сангаас者获益在3%~5%，而Ⅲ期患者 则在10% 左右。 • “高危Ⅱ期结肠癌”，顾名思义，这一群 体较其他Ⅱ期患者预后更差。
dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS
- 10 -
MMR在早期CRC可以预测5-FU疗效
研究 784852 INT 0035 874651 GIVIO FFCD 方案 5FU/LEV 5FU/LEV 5FU/LV 5FU/LV 5FU/LV n 117 215 66 183 154 ％（Ⅱ期） 30% 50% 19% 52% 66% %(dMMR) 14% 18% 12% 16% 19%
Stage III (N=63)
100 90 80 70 60 50 40 5 yr DFS 30 20 Untreated 62% HR: 1.08 (0.44-2.68) 10 Treated 67% p=0.86 0 0 1 2 3 Years 4 5
II期结肠癌，dMMR患者5-FU辅助化疗带来不利影响 III期结肠癌，dMMR患者5-FU辅助化疗不获益
Stage III (N=434)
100 90 80 70 60 50 40 30 5 yr DFS 20 Untreated 41% HR: 0.64 (0.48-0.84) 10 Treated 58% p=0.001 0 0 1 2 3 4 5 Years % Disease Free
% Disease Free
• “高危Ⅱ期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化 疗，而无高危因素Ⅱ期患者的辅助化疗，无需奥 沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。
II期结肠癌辅助治疗方案的选择
•含伊立替康方案不被推荐
• 普危II期
临床试验 观察与随访 氟尿嘧啶类单药
•靶向药物不被推荐
• 高危II期
FOLFOX或FLOX 卡培他滨 ±奥沙利铂(2A类推荐)，如果使用奥沙利铂为基 础的化疗，首选FOLFOX
II期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗不获益 III期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗改善5年DFS
MSI-H 样病理特征
• MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征
• 肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞）
• 瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形 成）
临床试验
观察与随访
III期结肠癌辅助治疗方案的选择
• FOLFOX（1类证据）
• FLOX（1类证据）
• CapeOX（1类证据）
• 氟尿嘧啶类单药
II期结肠癌：<50岁患者检测MMR
•结直肠癌的遗传易感性:
Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC）2-4％
家族性息肉病（FAP）
Sargent et al， J Clin Oncol.2010
MMR/MSI
MMR：错配修复蛋白通路
• 检测方法
IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR)
PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定)
MSI-L(微卫星低度不稳定) MSS(微卫星稳定)
•
MMR与MSI一致率>90%
NCIC
Total
5FU/LV
292
1027
61%
52%
15%
16%
Sargent DJ ,et al. 2008 ASCO, oral presentation
- 11 -
DFS : dMMR vs. pMMR
Treated (N=512)
100 90 80 70 60 50 40 5 yr DFS 30 HR: 0.79 (0.49-1.25) 20 dMMR 70% p=0.30 10 pMMR 67% 0
3
4
5
MMR状态是结肠癌重要的预后因素
DFS in dMMR patients
Stage II (N=102)
100 90 80 70 60 50 40 30 5 yr DFS 20 Untreated 87% HR: 2.80 (0.98-8.97) 10 Treated 72% p=0.05 0 0 1 2 3 Years 4 5 % Disease Free
结肠癌高危复发因素
• 病理分化差（3-4级） • 淋巴管或血管侵犯 • 肠梗阻 • 检出淋巴结<12枚 • 腹膜侵犯 • 肿瘤局部穿孔 • 距离切缘近/交界性/切缘阳性
II期结肠癌辅助治疗方案的选择
• MOSAIC 试验亚组分析已经证实，高危Ⅱ期患者 使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV 有DFS获益 的趋势（HR=0.72，95%CI0.50~1.02）， 而没 有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益 （Andre et al，J Clin Oncol.2009）。
• 粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）
• 髓样生长方式（预后好）
• 右侧结肠多见
癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H 特性肿瘤中需除外，
在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外 MSI-H 群体。
谢 谢
% Disease Free
DFS in pMMR patients
Stage II (N=428)
100 90 80 70 60 50 40 30 5 yr DFS 20 Untreated 72% HR: 0.84 (0.57-1.24) 10 Treated 77% p=0.38 0 0 1 2 3 4 5 Years
从5-FU 的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用
• 指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR 检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可 • dMMR =MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变 ，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋 白缺失
•DNA错配修复（MMR）基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）
发生突变
•MMR蛋白检测应强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开 展，原因在于该群体中患Lynch综合征的可能性增加
微卫星不稳定性
• 发现dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达
80%
• 其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能
0 1 2 Years 3 4 5
Untreated (N=515)
100 90 80 70 60 50 40 5 yr DFS 30 HR: 0.51 (0.29-0.89) 20 dMMR 80% p=0.009 10 pMMR 56% 0 0 1 2
Years
% Disease Free
% Disease Free
大连大学附属中山医院肿瘤内科 吕金燕
Ⅱ期结肠癌预后 • 5年生存率：80% St 60%
• Ⅱ期结肠癌对辅助化疗获益不一致。 • 一般Ⅱ期Байду номын сангаас者获益在3%~5%，而Ⅲ期患者 则在10% 左右。 • “高危Ⅱ期结肠癌”，顾名思义，这一群 体较其他Ⅱ期患者预后更差。
dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS
- 10 -
MMR在早期CRC可以预测5-FU疗效
研究 784852 INT 0035 874651 GIVIO FFCD 方案 5FU/LEV 5FU/LEV 5FU/LV 5FU/LV 5FU/LV n 117 215 66 183 154 ％（Ⅱ期） 30% 50% 19% 52% 66% %(dMMR) 14% 18% 12% 16% 19%
Stage III (N=63)
100 90 80 70 60 50 40 5 yr DFS 30 20 Untreated 62% HR: 1.08 (0.44-2.68) 10 Treated 67% p=0.86 0 0 1 2 3 Years 4 5
II期结肠癌，dMMR患者5-FU辅助化疗带来不利影响 III期结肠癌，dMMR患者5-FU辅助化疗不获益
Stage III (N=434)
100 90 80 70 60 50 40 30 5 yr DFS 20 Untreated 41% HR: 0.64 (0.48-0.84) 10 Treated 58% p=0.001 0 0 1 2 3 4 5 Years % Disease Free
% Disease Free
• “高危Ⅱ期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化 疗，而无高危因素Ⅱ期患者的辅助化疗，无需奥 沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。
II期结肠癌辅助治疗方案的选择
•含伊立替康方案不被推荐
• 普危II期
临床试验 观察与随访 氟尿嘧啶类单药
•靶向药物不被推荐
• 高危II期
FOLFOX或FLOX 卡培他滨 ±奥沙利铂(2A类推荐)，如果使用奥沙利铂为基 础的化疗，首选FOLFOX
II期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗不获益 III期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗改善5年DFS
MSI-H 样病理特征
• MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征
• 肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞）
• 瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形 成）
临床试验
观察与随访
III期结肠癌辅助治疗方案的选择
• FOLFOX（1类证据）
• FLOX（1类证据）
• CapeOX（1类证据）
• 氟尿嘧啶类单药
II期结肠癌：<50岁患者检测MMR
•结直肠癌的遗传易感性:
Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC）2-4％
家族性息肉病（FAP）
Sargent et al， J Clin Oncol.2010
MMR/MSI
MMR：错配修复蛋白通路
• 检测方法
IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR)
PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定)
MSI-L(微卫星低度不稳定) MSS(微卫星稳定)
•
MMR与MSI一致率>90%
NCIC
Total
5FU/LV
292
1027
61%
52%
15%
16%
Sargent DJ ,et al. 2008 ASCO, oral presentation
- 11 -
DFS : dMMR vs. pMMR
Treated (N=512)
100 90 80 70 60 50 40 5 yr DFS 30 HR: 0.79 (0.49-1.25) 20 dMMR 70% p=0.30 10 pMMR 67% 0
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MMR状态是结肠癌重要的预后因素
DFS in dMMR patients
Stage II (N=102)
100 90 80 70 60 50 40 30 5 yr DFS 20 Untreated 87% HR: 2.80 (0.98-8.97) 10 Treated 72% p=0.05 0 0 1 2 3 Years 4 5 % Disease Free
结肠癌高危复发因素
• 病理分化差（3-4级） • 淋巴管或血管侵犯 • 肠梗阻 • 检出淋巴结<12枚 • 腹膜侵犯 • 肿瘤局部穿孔 • 距离切缘近/交界性/切缘阳性
II期结肠癌辅助治疗方案的选择
• MOSAIC 试验亚组分析已经证实，高危Ⅱ期患者 使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV 有DFS获益 的趋势（HR=0.72，95%CI0.50~1.02）， 而没 有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益 （Andre et al，J Clin Oncol.2009）。
• 粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）
• 髓样生长方式（预后好）
• 右侧结肠多见
癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H 特性肿瘤中需除外，
在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外 MSI-H 群体。
谢 谢
% Disease Free
DFS in pMMR patients
Stage II (N=428)
100 90 80 70 60 50 40 30 5 yr DFS 20 Untreated 72% HR: 0.84 (0.57-1.24) 10 Treated 77% p=0.38 0 0 1 2 3 4 5 Years
从5-FU 的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用
• 指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR 检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可 • dMMR =MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变 ，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋 白缺失
•DNA错配修复（MMR）基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）
发生突变
•MMR蛋白检测应强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开 展，原因在于该群体中患Lynch综合征的可能性增加
微卫星不稳定性
• 发现dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达
80%
• 其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能
0 1 2 Years 3 4 5
Untreated (N=515)
100 90 80 70 60 50 40 5 yr DFS 30 HR: 0.51 (0.29-0.89) 20 dMMR 80% p=0.009 10 pMMR 56% 0 0 1 2
Years
% Disease Free
% Disease Free