儿童急性髓系白血病的诊治

Vp16: 150mg/m2 2-h infusion on days 1-3;
mitoxantrone 5mg/m2 IV on days 4-6 ; triple intrathecal therapy on day 1. • Course 6: Vp16: 200mg/m2 2-h 滴注days 1-3, d 8-10
儿童急性髓系白血病的诊治
概述
• 白血病（Leukemia）是儿童时期最常见的恶性疾病，约占15岁以下儿童恶性肿 瘤的25%～30%，20岁以下青少年恶性肿瘤的25%。它是一组形态学、细胞遗传 学等差异较大的恶性疾病。
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按白血病细胞的起源主要分为急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病 （CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL），其中ALL约占75%～80%，AML约 占15%～20%，CML等其它类型白血病的发病率极低。
与其他协作组比较——这个方案的优势
细胞毒药物的剂量有不同吗？
Induction Course
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Induction A
Etoposide 150mg/m2 2-hour (h) infusion on days 1-5;
cytarabine 200mg/m2 12-h continuous infusion on days 6-12;
ATRA与ATO联用的机制
两者作用的靶点不同：ATO靶点位于PML，ATRA位于 RARa
ATRA主要调节转录，ATO主要影响翻译 两者联用可以加速PML/RARa融合蛋白降解 ATO介导RXRa磷酸化，ATRA能增强ATO的这个作用 ATRA/ATO联用放大了RA信号肽 单用ATO仅能诱导APL细胞部分分化，其最终分化必须有 cAMP的参与，而ATRA能迅速增高细胞内cAMP水平，并 激活cAMP依赖的蛋白激酶 ATRA通过下调端粒末端转移酶活性表现出抗增殖特性，
儿童AML中以AML-M3型最常见，其次为伴有t(8;21)的AML-M2（AML-M2b）， 其它各型AML均可见，但发病率更低。M4型和M5型多见于先天白血病（出生后 4周内发生的白血病）。M7多见于3岁以下婴儿，国外报道的儿童M7多发生在 Down综合征者。 除AML-M3型外，儿童AML的预后较ALL差，5年EFS约40％～60％。高危因素 有：确诊时白细胞>100×109/L、染色体核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、＋8、+9、 11q-、12p-、-8、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)以及复杂的染色体核型、年龄 <12月及合并CNSL等。而伴有inv16、t(8;21)、t(15;17)者预后较好。
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根据什么诊断儿童AML？
临床表现
出血、感染等非特异临床表现
形态学
是诊断AML的最基本方法（包括组织化学染色）
骨髓病理
骨髓增生低下或干抽时，需骨髓活检
பைடு நூலகம்
MIC分型
骨髓形态学（M）、免疫表型（I）、细胞遗传学（C） 对危险 分组治疗尤为重要
关于FAB分型和MIC分型
1976年FAB协作组首次提出了AML的分型标准，后被 广泛采纳。 1985年进行了FAB分型的修订,补充AML-M7。1990年 补充了AML-M0。 1988年引入了免疫学和细胞遗传学检查，提出了MIC分 型标准。
APL的治疗－欧洲APL的专家共识(2009)
儿童APL的诊断与治疗
儿童APL的特点
一. 流行病学
美国儿童APL占AML4-8%（成人1015%) 中美，南美儿童APL占AML23-59% 意大利30%
二. 临床特征及实验室检查
年龄，性别
颅内出血，尤多见于M3v 肝、脾、淋巴结肿大较其他AML少见 CNSL少见
原因？？
2008 WHO的AML分类（2）
• AML 伴多系发育异常 发病前有 MDS病史的
MDS-相关的细胞遗传学异常伴多系发育不良
• 治疗相关髓系肿瘤
2008 WHO的AML分类（3）
• 不另做分类的AML


急性微分化髓系白血病
急性不成熟髓系白血病 急性成熟髓系白血病 急性粒单核细胞白血病 急性单核细胞白血病 急性红白血病 急性巨核细胞白血病
mitoxantrone 5mg/m2 intravenously (IV) on days 6-10; triple intrathecal therapy on day 6.
Induction B
Etoposide 100mg/m2 2-h infusion on days 1-3 and 200mg/m2 2-h infusion on days 11-13; AraC 500mg/m2 24-h 连续输注 d 4-6 AraC 500mg/m2 20-h 连续输注 d11-13; idarubicin 8mg/m2 1-h infusion d 4-6; triple intrathecal therapy on day 4.
免疫表型
低表达或不表达CD34，HLA-DR，CD11a，CD11b，CD18 高表达CD33，表达CD117，CD13 表达CD64，不表达或弱表达CD15，CD65 M3v至少在一部分细胞表达CD34，CD2 表达CD56预后不良
Blood, 2009,113:1875
APL的治疗
FLT3/ITD — 与初诊时高白细胞计数及M3v相关
APL的诊断
M3
M3 V
POX
CE
APL的诊断
染色体异常 t（15；17） t（11;17） t（5；17） t（11；17） der（17） t（4；17） 基因异常 PML-RAR PLZF- RAR NPM- RAR NuMA-RAR STAT5b-RAR FIP1L1-RARA PRKAR1ARAR ATRA敏感性 敏感 耐药 敏感 敏感 耐药 敏感 未知
WHO将原始细胞比例降至20%，因此先前诊断MDS的患 儿，现在诊断AML 。
儿童AML的治疗
AML-M3以外儿童AML的治疗 儿童AML-M3的治疗 伴Down’S综合征的儿童AML的治疗
AML-M3 以外儿童AML的治疗
Tsukimoto et al
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2009
Induction C
Etoposide 200mg/m2 2-h infusion d 8-10; AraC 500mg/m2 24-h 持续输注 d 1-3； AraC 500mg/m2 20-h 持续输注 d 8-10; idarubicin 8mg/m2 1-h infusion d 1-3; triple intrathecal therapy on day 1.
2008 WHO的AML分类（1）
• 伴重现性遗传学异常的AML
AML伴 t(8;21)(q22;q22);(RUNX1-RUNX1T1) AML 伴 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); (CBFB-MYH11) APL 伴 t(15;17)(q22;q12);(PML-RARA) AML 伴 t(9;11)(p22;q23);(MLLT3-MLL) AML 伴 t(6;9)(p23;q34);(DEK-NUP214) AML 伴 inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); (RPN1-EVI1) AML (巨核细胞性白血病) 伴 t(1;22)(p13;q13); (RBM15-MKL1) Provisional entity: AML 伴NPM1 26* 突变 Provisional entity: AML 伴 CEBPA 突变
分层治疗的原则
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低危组仅选择联合化疗
• 所有高危儿童病例在第一次缓解期采用 Allo-HSCT（包 括无关供者BMT） • 无HLA相合-血缘相关供者 (MRD)中危儿童随机进入4个 疗程巩固强化治疗加自体BMT或 5个疗程的联合化疗
分层治疗的结果
分层治疗的结果及相关死亡率？
总例数：240例 可分析：224例 随访期：55（37-73）月 诱导期死亡：1.7%（4/240) 总死亡率（移植）：3.3%（8/240）
Consolidation
• Course 5L: AraC 2g/m2 3-h 滴注q12 h on days 1-5;
Vp16: 100mg/m2 2-h 滴注 on days 1-5; triple intrathecal therapy on day 1. • Course 5H: AraC 200mg/m2 24-h 滴注 on days 4-8;
白细胞数
PML/RARα异构体：bcr1，bcr2，bcr3
三. 治疗方面
ATRA 维甲酸综合征（APS） 假瘤性脑病 （PC） ATO（初诊/复发） HSCT 蒽环类药物累积剂量 幼儿口服药物困难 不建议常规进行CNSL预防
影响儿童APL的预后因素
1 2
初诊时白细胞计数


急性嗜碱粒细胞白血病
急性全髓增生症伴骨髓纤维化
儿童和成人的AML有差别吗？
儿童AML的长期生存率好于成人。细胞遗传学以及个体 因素等方面儿童有其自身特点。但WHO、FAB分型均未 涉及年龄。 WHO分型未列出儿童AML的重要的亚型，如婴儿AMLM7伴t（1;22），以及唐氏综合征伴AML。
Consolidation Course
• Course1: AraC 3g/m2 3-h静滴 Q12h on days 1-3; Vp16 100mg/m2 2-h 滴注 d 1-5; idaruicin 10mg/m2 IV on d 1; triple intrathecal therapy day 1. • Course 2: AraC: 200mg/m2 24-h continuous infusion on days 4-8; Vp16: 150mg/m2 2-h infusion on days 1-3; mitoxantrone 5mg/m2 IV on days 4-6; triple intrathecal therapy on day 1. • Course 3: AraC 2g/m2 3-h 静滴 Q 12 h on days 1-5; Vp16 100mg/m2 2-h infusion on days 1-5; triple intrathecal therapy on day 1. • Course 4: AraC: 3g/m2 3-h 静滴 Q 12 h on days 1-3; Vp16: 100mg/m2 2-h infusion on days 1-5; idaruicin 10mg/m2 IV on day 1; triple intrathecal therapy on day 1.
分层治疗的分层标准
low-risk：
t(8;21) ；WBC< 50,000/mL, inv(16), or <2 years without high-risk factors;
high-risk: CR after consolidation course 1 or induction C or with abnormalities of monosomy 7, 5q-, t(16;21), t(9;22)(Ph’+); intermediate-risk: were not in either a low-risk or high-risk group.
AraC：500mg/m2 20-h 持续滴注 d 1-3,d8-10;
triple intrathecal therapy on day 1.
APL以外AML的治疗小结
• 强调分层治疗 • 强调中、大剂量阿糖胞苷的作用
• 阿糖胞苷的给药方式
• 蒽环类药物的有效剂量及远期毒性？
• 拓扑异构酶抑制剂的剂量与远期毒性？