妊娠期和哺乳期妇女用药

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胎儿药物的分布
➢ 血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。有 60%～80%脐静脉血经肝脏，故其药物浓度高. 胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。
静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到 达心脏和中枢神经系统的浓度提高，故对母 体直接快速静脉注射药物时值得注意。
人类畸形的原因（％）：Wilson（1972）综合
分析了5次国际讨论会的资料
遗传因素
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血缘遗传
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染色体及基因变异
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环境因素（母体内外环境、胚体微环境） 10
物理因素：放射、机械性压迫和损伤
<1
生物因素：感染
2-3
（风疹、巨型细胞病毒，弓形体等）
药物及化学物质
4-5
其他：汹酒、吸烟、缺氧、严重营养不良 1-2
多因素/不明
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如先心病，神经管畸形，面裂等
百度文库
药物是致畸原，但并非接触药物后一定会致畸。
药物对妊娠的影响 药物
受精后 1-2周
受精后 3-8周
受精8周(孕10 周)以后至14周(
孕16周)
孕16周 以后
“全”或“无”是大多数器官
的影响，即自 分化，发育，
然流产或无影 形成的阶段，
响。
最易受药物影
响，发生严重
➢ 弱酸性药物口服吸收延缓、减少；弱碱性药 物吸收增多
➢ 早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长， 口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药
➢ 血容量增加，皮肤、粘膜给药吸收增加
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妊娠期药物的分布
➢ 血容量增加，血药浓度降低。妊娠期孕妇血 容量约增加40％~50％
➢妊娠期白蛋白减少，内分泌激素分泌增加，蛋 白结合部位被占据，游离型药物比例增加，使 孕妇药效增高。
➢ 1971年FDA禁止使用。
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70年代，恐慌 Bendectin：抗组胺药多西拉敏+vitB6 1950～1960年被美国广泛用于孕妇恶心、 呕吐妊娠反应。
20世纪70年代被起诉有致畸性 1982年后从市场上撤回 此后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国
FDA批准，以至于因妊娠严重恶心呕吐的 住院率明显上升。
60年代之前，人们普遍认为胎盘是 胎儿的天然屏障，妊娠期用药并没 有特殊的考虑。
如反应停事件、己烯雌酚事件。
典型事例（Ⅰ）
Thalidomide反应停(沙利度胺) ：瑞士诺华 现用于控制瘤型麻风反应症
➢ 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用， 孕妇为用药对象之一。
➢ 澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺 失。麦克布雷德 《柳叶刀》
胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物比
例较高，易于进入组织。
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胎儿药物代谢 肝脏 胎盘 肾上腺承担药物的代谢。 ➢ 肝脏代谢 妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物的能 力并逐渐成熟。 ➢ 肝外代谢 胎盘和肾上腺。
➢ 被动转运：最主要(简单扩散和滤过) ➢ 主动转运 ➢ 易化扩散 ➢ 胞饮作用
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药物通过胎盘的影响因素
➢ 药物的脂溶性 脂溶性高进入。 ➢ 药物分子的大小 分子量小易通过胎盘。 ➢ 药物的离解程度 离子化程度低渗透快。 ➢ 与蛋白的结合力 结合力与通过的药量成
反比。 ➢ 胎盘血流量 血流量大药物多
➢ 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例
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典型事例（Ⅱ）
Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚 ➢ 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗先兆
流产。
➢ 1953年已有研究证明其无效性。
➢ 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其 子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细 胞癌。
畸形。
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仍有一些结构 和器官未完全 形成，会造成 某些畸形（腭 和生殖器）。
主要表现为 功能异常或 出生后生存 适应不良。
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妊娠期药代动力学特点
吸收 分布
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代谢 排泄
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妊娠期药物的吸收
➢ 胃酸分泌减少，胃排空时间延长、肠蠕动减 弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。
➢ 具体情况要综合分析，合理用药
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药物在胎盘的转运部位 ➢ 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜
(vasculo-syncytical membrane，VSM) ➢ 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左
右, 药物通过VSM 到达胎儿大大增加。
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胎盘转运药物的方式
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妊娠期药物的代谢
➢ 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化. ➢ 高雌激素水平使胆汁郁积，药物从肝清除
速度减慢.
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妊娠期药物的排泄
➢ 孕妇心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤 过率增加约50％，主要从尿中排出的药物 从肾排出的过程加快。
➢ 晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排 泄减慢减少，容易在体内蓄积。
实际上以后证明孕期应用Bendectin并不 增加致畸率。
80年代后，理性认识
异维A酸 适用于重度难治性结节性痤疮。由于
使用后有明显的不良反应，故应在其他常规治疗 （包括系统性抗生素治疗）无效时才能考虑。另 外，由于异维A酸可能导致严重的出生缺陷，女 性患者中仅适用于不准备或不能妊娠者。
基于应用沙利度胺致畸的经历，医药界 认为适当标明致畸药物将警告人们勿在孕期 使用，这样可有效地防止胎儿暴露于致畸药 物。
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胎儿的药代动力学特点
❖ 药物在胎儿体内的吸收 ❖ 胎儿药物分布 ❖ 胎儿的药物代谢 ❖ 胎儿的药物排泄
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药物在胎儿体内的吸收
➢ 胎盘转运 药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→ 肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。
➢ 羊膜转运 药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量 仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大， 经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后）， 后者形成药物的羊水肠道循环。
妊娠期和哺乳期妇女用药
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药物对孕妇和胎儿均会产生不同程 度的影响，为保证孕妇和胎儿的安全， 原则上要求孕妇应避免使用任何药物。 哺乳期妇女用药应注意避免使用在乳汁 中排泄的药物。
为防止诱发畸胎，在妊娠3个月孕妇 应避免服用药物，尤其是已确定或怀疑 有致畸作用的药物。
人类对妊娠期用药经历了从毫无认识到 盲目恐惧，再到理性认识的过程 。