第二章毒物在体内的生物运转
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游离型
[分布]
靶器官 (损害)
器官组织 (贮存)
[排泄]
粪Βιβλιοθήκη Baidu
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
图3-1 外源化学物在体内的动态过程
ADME过程
• 机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程 （ADME过程） ，统称为毒物动力学(毒动学， toxicokinetics)
– 吸收absorption ：外源性化学毒物经与机体接触部位进 入体循环的过程
主动转运
• 特点：
– 需要载体 – 化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量 – 载体对化学毒物具有特异的选择性 – 转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定
浓度时，载体可呈饱和状态
膜动转运（cytosis transport）
• 颗粒或大分子的转运常伴有膜的运动，称 为膜动转运。
– 吞噬作用（胞饮、胞吞）：固体颗粒物如大气 中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力， 引起外包或内吞，将异物包入细胞内
– 分布distribution ：由体循环分散到全身组织细胞中 – 代谢metabolism （生物转化） ：在组织细胞内经酶类
催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中 可能形成新的衍生物以及分解产物 – 排泄excretion ：外源性化学物及其代谢物通过排泄过 程离开机体。
• 生物转运（biotransport)——吸收、分布与 排泄
– 指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进 入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排 泄器官离开机体的过程。
化学毒物对机体毒性的决定因素
• 化学毒物固有的毒性和接触量
决定了机体的毒性效 应的性质及其强度
• 化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的 效率
与化学毒物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄有关
– 一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的 化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
• 电离或离解状态和体液中的pH • 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的
亲和力
毒理学意义：一般情况下，大部分外源性化合物 是通过简单扩散进行生物转运的
被动转运——滤过和水溶扩散
• 毛细血管和肾小球的膜上具有较大的孔（ 4nm)，可通过相对分子量小于白蛋白（ 60000）的分子，由于水压和渗透压而产生 的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
化学物通过生物膜的转运方式
• 被动转运
– 单纯扩散(simple diffusion) – 易化扩散(facilitated diffusion) – 滤过(filtration)
• 甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过
毒理学意义：不带电荷的极性分子如水、乙醇、 尿素、乳酸等水溶性的小分子不溶于脂质的物质和 O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运
被动转运——易化扩散
• 又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按 顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量
• 水溶性分子（如葡萄糖）在体内转运，由 肠道进入血液，由血浆进入红细胞和由血 液进入中枢神经系统都是通过这一转运方 式的
– 胞吐：大分子物质由细胞内转运到细胞外。
膜动转运需要消耗能量
• 生物膜对外源性化学物转运的影响
– 阻留和屏障
• 外源性化学物对生物膜的影响
– 结构和功能
第二节 毒物的吸收（Absorption)
• 外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进 入血液循环的过程称为吸收。
• 主要途径是胃肠消化道、呼吸道和皮肤。
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
二、生物膜和生物转运
主动转运(active transport)
生 物 被动转运 转 运
简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
第一节 生物膜与毒物转运
• 经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进 入机体的毒物，都必须透过生物膜。
• 所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。 • 生物膜的功能
– 隔离：包绕和分离内环境 – 进行生化反应和生命现象的场所 – 内外环境物质交换的屏障
二、生物膜和生物转运
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
– 次要药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌 肉注射和静脉注射等。
– 在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。
首过效应(first-pass effect)：未到体循环
就被肝脏代谢和排泄的现象
• 在消化道-血液循环中，除口腔和直肠外，从胃和 肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达 肝脏之后再进入体循环。
• 由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，未被代谢 的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身 。
• 主动转运(active transport) • 膜动转运(cytosis)
被动转运——简单扩散
• 又称脂溶扩散，是外源化学物经生物膜转 运的主要方式。
影响单纯扩散的主要因素
• 生物膜的浓度梯度差、厚度和面积、 • 在脂质中的溶解度
– 脂／水分配系数(lipid／water partition coefficient)是表 示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)， 指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时 在脂相和水相的浓度比值。
研究ADME过程的意义
• 了解毒物在体内的过程 • 为中毒机理提供线索 • 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
吸收
分布 靶器官 生物转化
排出
有
毒
呼吸道
物
消化道 皮肤
血液 贮存库
化 氧化 学 还原 物 水解
尿 胆汁 粪便
质
粘膜
膜屏障
质
呼出气
膜屏障
如血脑屏障
结合
乳汁
其他
• 图1 毒物体内代谢过程示意图
第二章 毒物在体内的生物运转
• 内容：
– 生物转运概况 – 吸收、分布与贮存、排泄
内容概要
第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄
2020/9/23
2
第一节 生物膜和生物转运
一、外源化学物的体内动态
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
[接触]
消化道
[代谢]
肝
血液循环 白蛋白结合型
[分布]
靶器官 (损害)
器官组织 (贮存)
[排泄]
粪Βιβλιοθήκη Baidu
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
图3-1 外源化学物在体内的动态过程
ADME过程
• 机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程 （ADME过程） ，统称为毒物动力学(毒动学， toxicokinetics)
– 吸收absorption ：外源性化学毒物经与机体接触部位进 入体循环的过程
主动转运
• 特点：
– 需要载体 – 化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量 – 载体对化学毒物具有特异的选择性 – 转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定
浓度时，载体可呈饱和状态
膜动转运（cytosis transport）
• 颗粒或大分子的转运常伴有膜的运动，称 为膜动转运。
– 吞噬作用（胞饮、胞吞）：固体颗粒物如大气 中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力， 引起外包或内吞，将异物包入细胞内
– 分布distribution ：由体循环分散到全身组织细胞中 – 代谢metabolism （生物转化） ：在组织细胞内经酶类
催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中 可能形成新的衍生物以及分解产物 – 排泄excretion ：外源性化学物及其代谢物通过排泄过 程离开机体。
• 生物转运（biotransport)——吸收、分布与 排泄
– 指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进 入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排 泄器官离开机体的过程。
化学毒物对机体毒性的决定因素
• 化学毒物固有的毒性和接触量
决定了机体的毒性效 应的性质及其强度
• 化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的 效率
与化学毒物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄有关
– 一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的 化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
• 电离或离解状态和体液中的pH • 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的
亲和力
毒理学意义：一般情况下，大部分外源性化合物 是通过简单扩散进行生物转运的
被动转运——滤过和水溶扩散
• 毛细血管和肾小球的膜上具有较大的孔（ 4nm)，可通过相对分子量小于白蛋白（ 60000）的分子，由于水压和渗透压而产生 的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
化学物通过生物膜的转运方式
• 被动转运
– 单纯扩散(simple diffusion) – 易化扩散(facilitated diffusion) – 滤过(filtration)
• 甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过
毒理学意义：不带电荷的极性分子如水、乙醇、 尿素、乳酸等水溶性的小分子不溶于脂质的物质和 O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运
被动转运——易化扩散
• 又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按 顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量
• 水溶性分子（如葡萄糖）在体内转运，由 肠道进入血液，由血浆进入红细胞和由血 液进入中枢神经系统都是通过这一转运方 式的
– 胞吐：大分子物质由细胞内转运到细胞外。
膜动转运需要消耗能量
• 生物膜对外源性化学物转运的影响
– 阻留和屏障
• 外源性化学物对生物膜的影响
– 结构和功能
第二节 毒物的吸收（Absorption)
• 外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进 入血液循环的过程称为吸收。
• 主要途径是胃肠消化道、呼吸道和皮肤。
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
二、生物膜和生物转运
主动转运(active transport)
生 物 被动转运 转 运
简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
第一节 生物膜与毒物转运
• 经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进 入机体的毒物，都必须透过生物膜。
• 所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。 • 生物膜的功能
– 隔离：包绕和分离内环境 – 进行生化反应和生命现象的场所 – 内外环境物质交换的屏障
二、生物膜和生物转运
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
– 次要药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌 肉注射和静脉注射等。
– 在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。
首过效应(first-pass effect)：未到体循环
就被肝脏代谢和排泄的现象
• 在消化道-血液循环中，除口腔和直肠外，从胃和 肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达 肝脏之后再进入体循环。
• 由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，未被代谢 的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身 。
• 主动转运(active transport) • 膜动转运(cytosis)
被动转运——简单扩散
• 又称脂溶扩散，是外源化学物经生物膜转 运的主要方式。
影响单纯扩散的主要因素
• 生物膜的浓度梯度差、厚度和面积、 • 在脂质中的溶解度
– 脂／水分配系数(lipid／water partition coefficient)是表 示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)， 指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时 在脂相和水相的浓度比值。
研究ADME过程的意义
• 了解毒物在体内的过程 • 为中毒机理提供线索 • 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
吸收
分布 靶器官 生物转化
排出
有
毒
呼吸道
物
消化道 皮肤
血液 贮存库
化 氧化 学 还原 物 水解
尿 胆汁 粪便
质
粘膜
膜屏障
质
呼出气
膜屏障
如血脑屏障
结合
乳汁
其他
• 图1 毒物体内代谢过程示意图
第二章 毒物在体内的生物运转
• 内容：
– 生物转运概况 – 吸收、分布与贮存、排泄
内容概要
第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄
2020/9/23
2
第一节 生物膜和生物转运
一、外源化学物的体内动态
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
[接触]
消化道
[代谢]
肝
血液循环 白蛋白结合型