第九章合成抗菌药
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♦ 我国现有3.3亿感染者，有590万病人， 每年死亡25万人。
TB cases and deaths linked to HIV now at alarming levels in Africa
♦ In most areas of the world, the battle against tuberculosis is being successfully fought, but in Africa the disease has reached alarming proportions with a growing number of TB cases and deaths linked to HIV. March 24, 2005
HN
以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱
F
6 5
7
N
8
O
O
4 3
OH
1
N
2
基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合
1位由烃基,环烃基取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳
可以被供电子基及吸电子基取代， 尚无规律可循，发现以F取代为最 佳，也可与N'形成环状取代基， 如吗啉环
Chenmical and physical Property
Br2 (or AgNO3, or KBrO3) N
Cu
CONHNH 2
Cu pH 7.5
H2O
H or OH
N
COOH
N
+ NH2NH2
N
+ N2
COOH N
O Cu N NH2
H2N N N
O Cu O
N NH2
Synthesis
利福平 Rifanpin 利福喷汀Rifapentine
N
[O]
O2
CH 3
N
NH 2NH 2 H2O
123--130
COOH
N CONHNH 2
盐酸乙胺丁醇
Ethambutol Hydrochloride
OH
H
2HCl
CH3
N
N H
CH3
OH
♦ 2,2'-(1,2-亚乙二亚氨基)双-1-丁醇二盐酸盐 ♦ 2,2’-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol dihydrochloride
第一节
喹诺酮类抗菌药
Quinolone Antimicrobial Agents
诺氟沙星 Norfloxacin
氟哌酸 F
HN N
O
wk.baidu.com
O
OH N
♦ 1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹
啉羧酸
♦ 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-
常用喹诺酮类药物
F HN
N
OO F
OH
N
HN N
OO OH
N
Norfloxacin
Ciprofloxacin
OO F
OH
N
N
N
O
Levofloxacin
OO F
OH
N
N
N
O
Ofloxacin
第二节 抗结核药物
Tuberculostatics
♦ WHO呼吁：“肺结核已成为全球成年人 主要疾病……由于耐药病人的发生，如 不采取积极防治，结核病有可能再次成 为不治之症的危险。”
♦ Acidity and basicity:
在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶
♦ Stability:
室温下相对稳定、光照分解、脱羧
♦ Identification:
叔胺反应(与丙二酸，醋酐反应显红棕色)
有机氟化物的鉴别反应
F HN
N
O
O
OH N
Action Mechanism
染色体 长度为1300m
Side effects
♦ 与金属离子络合
–（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）
♦ 胃肠道反应和心脏毒性
F HN
N
O
O
OH
N
Structure-Activity Relationship
可以引入氨基， 但活性有所影响
氧及羧基对活性 是不可缺少的
6位取代基对活性影响很重要， F>Cl>CN>=NH2>=H，F可比 H大30倍
细胞壁 大小为2m*1m
喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
quinolinecarboxylic acid
Synthesis
F
Cl
NH2
F -C2H5OH
Cl
F NaOH, CH3COOH
Cl
C2H5OCH=C(COOC2H5)2
F
Cl OO
O
C2H5I
F
N
Cl
H
OO
O H HN NH
HN
N
OO
O
O
NH OO
O
N
O
O
F OH
N
N
Physical and Chemical Properties
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
What is chemotherapy?
The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs.
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心 高度卷紧
Metabolism
♦ 代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 ♦ 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少
–代谢物结构差别较大 ♦ Norfloxacin 约30%以原药由尿排出
F HN
N
O
O
OH N
Clinical Use
♦ 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病
Classification
♦ 合成抗结核药物 Synthetic Antitubercular Agents
异烟肼、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠
♦ 抗结核抗生素 Antitubercular Antibiotics
利福平、利福喷汀
异烟肼 Isoniazid
O
H N
NH2
N
♦ 4-吡啶甲酰肼 ♦ 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide
TB cases and deaths linked to HIV now at alarming levels in Africa
♦ In most areas of the world, the battle against tuberculosis is being successfully fought, but in Africa the disease has reached alarming proportions with a growing number of TB cases and deaths linked to HIV. March 24, 2005
HN
以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱
F
6 5
7
N
8
O
O
4 3
OH
1
N
2
基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合
1位由烃基,环烃基取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳
可以被供电子基及吸电子基取代， 尚无规律可循，发现以F取代为最 佳，也可与N'形成环状取代基， 如吗啉环
Chenmical and physical Property
Br2 (or AgNO3, or KBrO3) N
Cu
CONHNH 2
Cu pH 7.5
H2O
H or OH
N
COOH
N
+ NH2NH2
N
+ N2
COOH N
O Cu N NH2
H2N N N
O Cu O
N NH2
Synthesis
利福平 Rifanpin 利福喷汀Rifapentine
N
[O]
O2
CH 3
N
NH 2NH 2 H2O
123--130
COOH
N CONHNH 2
盐酸乙胺丁醇
Ethambutol Hydrochloride
OH
H
2HCl
CH3
N
N H
CH3
OH
♦ 2,2'-(1,2-亚乙二亚氨基)双-1-丁醇二盐酸盐 ♦ 2,2’-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol dihydrochloride
第一节
喹诺酮类抗菌药
Quinolone Antimicrobial Agents
诺氟沙星 Norfloxacin
氟哌酸 F
HN N
O
wk.baidu.com
O
OH N
♦ 1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹
啉羧酸
♦ 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-
常用喹诺酮类药物
F HN
N
OO F
OH
N
HN N
OO OH
N
Norfloxacin
Ciprofloxacin
OO F
OH
N
N
N
O
Levofloxacin
OO F
OH
N
N
N
O
Ofloxacin
第二节 抗结核药物
Tuberculostatics
♦ WHO呼吁：“肺结核已成为全球成年人 主要疾病……由于耐药病人的发生，如 不采取积极防治，结核病有可能再次成 为不治之症的危险。”
♦ Acidity and basicity:
在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶
♦ Stability:
室温下相对稳定、光照分解、脱羧
♦ Identification:
叔胺反应(与丙二酸，醋酐反应显红棕色)
有机氟化物的鉴别反应
F HN
N
O
O
OH N
Action Mechanism
染色体 长度为1300m
Side effects
♦ 与金属离子络合
–（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）
♦ 胃肠道反应和心脏毒性
F HN
N
O
O
OH
N
Structure-Activity Relationship
可以引入氨基， 但活性有所影响
氧及羧基对活性 是不可缺少的
6位取代基对活性影响很重要， F>Cl>CN>=NH2>=H，F可比 H大30倍
细胞壁 大小为2m*1m
喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
quinolinecarboxylic acid
Synthesis
F
Cl
NH2
F -C2H5OH
Cl
F NaOH, CH3COOH
Cl
C2H5OCH=C(COOC2H5)2
F
Cl OO
O
C2H5I
F
N
Cl
H
OO
O H HN NH
HN
N
OO
O
O
NH OO
O
N
O
O
F OH
N
N
Physical and Chemical Properties
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
What is chemotherapy?
The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs.
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心 高度卷紧
Metabolism
♦ 代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 ♦ 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少
–代谢物结构差别较大 ♦ Norfloxacin 约30%以原药由尿排出
F HN
N
O
O
OH N
Clinical Use
♦ 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病
Classification
♦ 合成抗结核药物 Synthetic Antitubercular Agents
异烟肼、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠
♦ 抗结核抗生素 Antitubercular Antibiotics
利福平、利福喷汀
异烟肼 Isoniazid
O
H N
NH2
N
♦ 4-吡啶甲酰肼 ♦ 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide