人工合成抗菌药ppt课件
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喹诺酮类（ quinolones ）
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喹诺酮类（ quinolones ）
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喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌机制
诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复 制，从而造成基因突变，导致细菌死亡 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶， 使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分， 最终导致细菌产生溶菌 抗菌后效应
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喹诺酮类（ quinolones ）
喹诺酮类药物分为四代
第三代（九十年代）司帕沙星、左氧氟沙星、 格帕沙星（新氟喹诺酮类） 抗菌谱扩大，具有较高安全性和较长t1/2， 综合临床疗效已达到或超过第三代头孢菌素 第四代（九十年代后）克林沙星、加替沙星 增加了抗厌氧菌活性，对绝大多数致病菌的 综合临床疗效已经达到或超过β内酰胺类抗 生素
提高药物的脂溶性：C7甲基哌嗪环(F、穿透，氧氟、左氧 氟沙星)； C7甲基哌嗪环及C8氯或氟(F、t1/2，洛美、氟罗 沙星)
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喹诺酮类（ quinolones ）
构效关系
与金属离子络合而降低口服F：C3羧基、C4羰基 易与食物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金 属离子络合影响药物胃肠吸收；但又是DNA 回 旋酶 -DNA-喹诺酮三元复合物的必需基团。 光敏反应：C8氯或氟(司氟、氟罗、洛美沙星)； C8甲氧基(G+、光敏，莫西、加替沙星) 中枢神经系统毒性: 与C7取代基团有关；与茶碱 或NSAID合用时易出现
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喹诺酮类（ quinolones ）
消除：药物的消除方式互不相同。培氟 沙星主要由肝脏代谢并通过胆汁排泄。 氧氟沙星和洛美沙星主要(80%以上)以 原形经肾脏排出。其他多数药物肝、肾 消除两种方式均同等重要。
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喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌作用
第3代和第4代喹诺酮类属于广谱杀菌药抗 菌谱广，杀菌浓度相当于最低抑菌浓度 (MIC) 的2～4倍 第一代：抑制部分G-细菌感染，抗菌谱窄 第二代：对G-杆菌有较强的作用，对G+ 菌也有一定的抗菌活性
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喹诺酮类（ wk.baidu.comuinolones ）
耐药性及产生机制
gyrA基因突变，引起细菌DNA回旋酶A亚 基变异，降低了DNA回旋酶对喹诺酮类的 亲和力 A亚基的83位氨基酸突变为亮氨酸或色氨 酸后，A亚基局部构象发生变化，形成高 度耐药菌株
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喹诺酮类（ quinolones ）
耐药性及产生机制
cfxB和nfxB基因突变，使特异孔道蛋白 （喹诺酮类进入菌体的通道）的表达减少， 细菌细胞膜通透性下降，致使喹诺酮类在 菌体内蓄积量减少 OmpF比例增大时，膜通透性增高 OmpC比例增大时，膜通道关闭
抗菌作用特点
对大多数需氧革兰阴性菌具有相似而良好 的抗菌活性，某些品种对铜绿假单胞菌活 性增强 对革兰阳性需氧菌的作用明显增强 对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也 有良好作用 某些品种对具有多重耐药性菌株也有较强 抗菌活性
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喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌机制
G喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基， 通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌 DNA合成，最终导致细菌死亡 G+ 喹诺酮类药物作用于拓扑异构酶Ⅳ,通过 抑制该酶，阻碍DNA复制后期姐妹染色体 的分离
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喹诺酮类（ quinolones ）
耐药性及产生机制
norA基因高表达，其介导的主动泵蛋白表 达增多而将药物泵出菌体，也使喹诺酮类 在菌体内蓄积减少 norA蛋白在胞浆膜上形成特殊的转运通道， 具有将喹诺酮类自菌体内泵出的功能
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喹诺酮类（ quinolones ）
临床应用
泌尿生殖道感染
环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与β-内酰类 同为首选药，用于单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎 或宫颈炎 环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药 氟喹诺酮类对敏感菌所致的急、慢性前列腺炎 及复杂性前列腺炎均有较好疗效
人工合成抗菌药
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人工合成抗菌药
喹诺酮类抗菌药 磺胺类抗菌药 其他合成类抗菌药
抗菌增效剂 硝基呋喃类药物 硝基咪唑类药物
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喹诺酮类（ quinolones ）
含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药
喹诺酮类药物分为四代
第一、二代（六、七十年代）萘啶酸和吡 哌酸 仅对革兰阴性菌具有中等抗菌活性，仅用 于泌尿道和肠道感染 第三代（八十年代）诺氟沙星、氧氟沙星、 环丙沙星（早期氟喹诺酮类） 对革兰阴性菌的综合临床疗效已超过青霉 素族，达到第一、二代头孢菌素的疗效
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喹诺酮类（ quinolones ）
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喹诺酮类（ quinolones ）
构效关系
在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、 C8引入不 同的基团，形成各具特点的喹诺酮类 增强抗菌活性：C6引入氟 扩大抗菌谱：N1环丙基(支、衣，环丙、司氟、 莫西、加替沙星)；C7哌嗪环(铜绿、金葡，诺氟、 环丙、依诺沙星)
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喹诺酮类（ quinolones ）
体内过程
吸收：口服吸收好。食物一般不影响药物 的口服吸收，但可使达峰时间延迟。与富 含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物同服可降低药 物的生物利用度
分布：血浆蛋白结合率均较低 。组织和 体液中药物分布广泛，肺脏、肾脏、前列 腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和 中性粒细胞中的药物浓度均高于血药浓度。 但是，脑脊液、骨组织和前列腺液中的药 物浓度低于血药浓度
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喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌作用
第三代：抗菌谱广,抗菌作用增强 对G-细菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、 痢疾志贺菌、伤寒沙门菌、沙雷菌属、产 气荚膜梭菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌 等具有较强的抗菌作用 对G+细菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、 化脓溶血性链球菌等均有显著的抗菌作用
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喹诺酮类（ quinolones ）
临床应用
呼吸道感染
革兰阴性菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支 气管感染、支气管炎 左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素 合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链 球菌感染 氟喹诺酮类可替代大环内酯类用于支原体肺炎、 衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病
喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌作用
第四代抗菌作用更强，保留对多数G+菌和 G-菌的良好抗菌活性，对G+菌的作用进一 步增强 对结核分枝杆菌、军团菌、支原体和衣原 体的杀灭作用进一步增强 特别提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆 菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属的 抗菌活性
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喹诺酮类（ quinolones ）
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喹诺酮类（ quinolones ）
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喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌机制
诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复 制，从而造成基因突变，导致细菌死亡 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶， 使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分， 最终导致细菌产生溶菌 抗菌后效应
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喹诺酮类（ quinolones ）
喹诺酮类药物分为四代
第三代（九十年代）司帕沙星、左氧氟沙星、 格帕沙星（新氟喹诺酮类） 抗菌谱扩大，具有较高安全性和较长t1/2， 综合临床疗效已达到或超过第三代头孢菌素 第四代（九十年代后）克林沙星、加替沙星 增加了抗厌氧菌活性，对绝大多数致病菌的 综合临床疗效已经达到或超过β内酰胺类抗 生素
提高药物的脂溶性：C7甲基哌嗪环(F、穿透，氧氟、左氧 氟沙星)； C7甲基哌嗪环及C8氯或氟(F、t1/2，洛美、氟罗 沙星)
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喹诺酮类（ quinolones ）
构效关系
与金属离子络合而降低口服F：C3羧基、C4羰基 易与食物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金 属离子络合影响药物胃肠吸收；但又是DNA 回 旋酶 -DNA-喹诺酮三元复合物的必需基团。 光敏反应：C8氯或氟(司氟、氟罗、洛美沙星)； C8甲氧基(G+、光敏，莫西、加替沙星) 中枢神经系统毒性: 与C7取代基团有关；与茶碱 或NSAID合用时易出现
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喹诺酮类（ quinolones ）
消除：药物的消除方式互不相同。培氟 沙星主要由肝脏代谢并通过胆汁排泄。 氧氟沙星和洛美沙星主要(80%以上)以 原形经肾脏排出。其他多数药物肝、肾 消除两种方式均同等重要。
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喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌作用
第3代和第4代喹诺酮类属于广谱杀菌药抗 菌谱广，杀菌浓度相当于最低抑菌浓度 (MIC) 的2～4倍 第一代：抑制部分G-细菌感染，抗菌谱窄 第二代：对G-杆菌有较强的作用，对G+ 菌也有一定的抗菌活性
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喹诺酮类（ wk.baidu.comuinolones ）
耐药性及产生机制
gyrA基因突变，引起细菌DNA回旋酶A亚 基变异，降低了DNA回旋酶对喹诺酮类的 亲和力 A亚基的83位氨基酸突变为亮氨酸或色氨 酸后，A亚基局部构象发生变化，形成高 度耐药菌株
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喹诺酮类（ quinolones ）
耐药性及产生机制
cfxB和nfxB基因突变，使特异孔道蛋白 （喹诺酮类进入菌体的通道）的表达减少， 细菌细胞膜通透性下降，致使喹诺酮类在 菌体内蓄积量减少 OmpF比例增大时，膜通透性增高 OmpC比例增大时，膜通道关闭
抗菌作用特点
对大多数需氧革兰阴性菌具有相似而良好 的抗菌活性，某些品种对铜绿假单胞菌活 性增强 对革兰阳性需氧菌的作用明显增强 对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也 有良好作用 某些品种对具有多重耐药性菌株也有较强 抗菌活性
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喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌机制
G喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基， 通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌 DNA合成，最终导致细菌死亡 G+ 喹诺酮类药物作用于拓扑异构酶Ⅳ,通过 抑制该酶，阻碍DNA复制后期姐妹染色体 的分离
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喹诺酮类（ quinolones ）
耐药性及产生机制
norA基因高表达，其介导的主动泵蛋白表 达增多而将药物泵出菌体，也使喹诺酮类 在菌体内蓄积减少 norA蛋白在胞浆膜上形成特殊的转运通道， 具有将喹诺酮类自菌体内泵出的功能
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喹诺酮类（ quinolones ）
临床应用
泌尿生殖道感染
环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与β-内酰类 同为首选药，用于单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎 或宫颈炎 环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药 氟喹诺酮类对敏感菌所致的急、慢性前列腺炎 及复杂性前列腺炎均有较好疗效
人工合成抗菌药
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人工合成抗菌药
喹诺酮类抗菌药 磺胺类抗菌药 其他合成类抗菌药
抗菌增效剂 硝基呋喃类药物 硝基咪唑类药物
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喹诺酮类（ quinolones ）
含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药
喹诺酮类药物分为四代
第一、二代（六、七十年代）萘啶酸和吡 哌酸 仅对革兰阴性菌具有中等抗菌活性，仅用 于泌尿道和肠道感染 第三代（八十年代）诺氟沙星、氧氟沙星、 环丙沙星（早期氟喹诺酮类） 对革兰阴性菌的综合临床疗效已超过青霉 素族，达到第一、二代头孢菌素的疗效
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喹诺酮类（ quinolones ）
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喹诺酮类（ quinolones ）
构效关系
在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、 C8引入不 同的基团，形成各具特点的喹诺酮类 增强抗菌活性：C6引入氟 扩大抗菌谱：N1环丙基(支、衣，环丙、司氟、 莫西、加替沙星)；C7哌嗪环(铜绿、金葡，诺氟、 环丙、依诺沙星)
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喹诺酮类（ quinolones ）
体内过程
吸收：口服吸收好。食物一般不影响药物 的口服吸收，但可使达峰时间延迟。与富 含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物同服可降低药 物的生物利用度
分布：血浆蛋白结合率均较低 。组织和 体液中药物分布广泛，肺脏、肾脏、前列 腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和 中性粒细胞中的药物浓度均高于血药浓度。 但是，脑脊液、骨组织和前列腺液中的药 物浓度低于血药浓度
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喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌作用
第三代：抗菌谱广,抗菌作用增强 对G-细菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、 痢疾志贺菌、伤寒沙门菌、沙雷菌属、产 气荚膜梭菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌 等具有较强的抗菌作用 对G+细菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、 化脓溶血性链球菌等均有显著的抗菌作用
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喹诺酮类（ quinolones ）
临床应用
呼吸道感染
革兰阴性菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支 气管感染、支气管炎 左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素 合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链 球菌感染 氟喹诺酮类可替代大环内酯类用于支原体肺炎、 衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病
喹诺酮类（ quinolones ）
抗菌作用
第四代抗菌作用更强，保留对多数G+菌和 G-菌的良好抗菌活性，对G+菌的作用进一 步增强 对结核分枝杆菌、军团菌、支原体和衣原 体的杀灭作用进一步增强 特别提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆 菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属的 抗菌活性
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喹诺酮类（ quinolones ）