人工合成抗菌药分类和特点
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important
1.泌尿生殖道感染:
（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、
前列腺炎等 均有效；
（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类
（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星
【Clinical Uses】
important
2.呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。
第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin)
(氟喹诺酮类)
第四代(1997-)
莫西沙星(moxifloxacin)
(新型氟喹诺酮类)
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱
应用
第1代 差 小 中等 窄
泌尿系感染
(G-,除铜绿)
第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染
最终使正超螺旋变为负超螺旋。
DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点
DNA回旋酶
切断后侧双链
在前侧封闭切口
(—)
(—)
正超螺旋DNA
Quinolones
负超螺旋DNA
喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。
问题
喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而 含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ， 喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制， 故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人 体的不良反应少。
【Antibacterial Action】 important
▪ 抗菌性质：广谱杀菌 ▪ 抗 菌 谱： ▪ 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； ▪ 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 ▪ 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌
有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。
【Clinical Uses】
【Clinical Uses】 important
3.肠道感染及伤寒：
菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选
伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松
▪ 4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。 ▪ 5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节
感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯 菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。
人工合成抗菌药分类和特点
人工合成抗菌药分类
一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、甲氧苄啶和溴莫普林 四、硝基呋喃类 五、硝基咪唑类
第一节 喹诺酮类抗菌药 一、概述
【发展概况与分代】
分代
代表药
第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)
第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）
(G-,铜绿,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2
【构效关系】 R
X
N
基本结构:4-喹诺酮
▪ 1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、
Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F↓。
▪ 2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：
肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓， 脑 脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。
▪ 3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； ▪ 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； ▪ 其他药物肝肾清除均很重要。
拓扑异构酶Ⅳ的作用
拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解 链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解 环连
拓扑异构酶IV
解环连
喹诺酮类药物的作用机制
Quinolones
(—)
拓扑异构酶IV
× 解环连
喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连 活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。
在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋， 导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能 在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。
DNA回旋酶的作用
细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking
activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity)
【Mechanism of Action】 important
2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现：
新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和 gyrB
DNA回旋酶的作用
DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超 螺旋状
C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环；
3
C7引入甲基哌嗪环
COOH 4
+ C8引入氟；
O
C8引入氯或氟；
甲氧基取代C8氟或氯
【Mechanism of Action】 important
1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对
G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细 菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV
【Adverse Reaction】 important
1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、
8 7
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6
3
5
3位COOH和4位C=O为活性必需
COOH 4 O
在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌 谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒 性→形成各具特点的喹诺酮类药物。
【构效关系】
甲基 甲氧F 基 哌哌嗪嗪环环 X↓
8 7 6 F
5
C6引入氟；
环丙基
N1引入环丙基；
N 1
2
【耐药性 】
1．药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因gyrA 拓扑异构酶IV的基因parC或grlA
2．细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF和OmpC的缺失
3．主动外排耐药机制 主动外排蛋白
【氟喹诺酮类的共性】
体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意
【Pharmacokinetics】
1.泌尿生殖道感染:
（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、
前列腺炎等 均有效；
（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类
（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星
【Clinical Uses】
important
2.呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。
第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin)
(氟喹诺酮类)
第四代(1997-)
莫西沙星(moxifloxacin)
(新型氟喹诺酮类)
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱
应用
第1代 差 小 中等 窄
泌尿系感染
(G-,除铜绿)
第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染
最终使正超螺旋变为负超螺旋。
DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点
DNA回旋酶
切断后侧双链
在前侧封闭切口
(—)
(—)
正超螺旋DNA
Quinolones
负超螺旋DNA
喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。
问题
喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而 含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ， 喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制， 故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人 体的不良反应少。
【Antibacterial Action】 important
▪ 抗菌性质：广谱杀菌 ▪ 抗 菌 谱： ▪ 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； ▪ 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 ▪ 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌
有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。
【Clinical Uses】
【Clinical Uses】 important
3.肠道感染及伤寒：
菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选
伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松
▪ 4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。 ▪ 5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节
感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯 菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。
人工合成抗菌药分类和特点
人工合成抗菌药分类
一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、甲氧苄啶和溴莫普林 四、硝基呋喃类 五、硝基咪唑类
第一节 喹诺酮类抗菌药 一、概述
【发展概况与分代】
分代
代表药
第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)
第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）
(G-,铜绿,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2
【构效关系】 R
X
N
基本结构:4-喹诺酮
▪ 1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、
Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F↓。
▪ 2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：
肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓， 脑 脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。
▪ 3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； ▪ 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； ▪ 其他药物肝肾清除均很重要。
拓扑异构酶Ⅳ的作用
拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解 链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解 环连
拓扑异构酶IV
解环连
喹诺酮类药物的作用机制
Quinolones
(—)
拓扑异构酶IV
× 解环连
喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连 活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。
在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋， 导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能 在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。
DNA回旋酶的作用
细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking
activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity)
【Mechanism of Action】 important
2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现：
新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和 gyrB
DNA回旋酶的作用
DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超 螺旋状
C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环；
3
C7引入甲基哌嗪环
COOH 4
+ C8引入氟；
O
C8引入氯或氟；
甲氧基取代C8氟或氯
【Mechanism of Action】 important
1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对
G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细 菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV
【Adverse Reaction】 important
1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、
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3位COOH和4位C=O为活性必需
COOH 4 O
在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌 谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒 性→形成各具特点的喹诺酮类药物。
【构效关系】
甲基 甲氧F 基 哌哌嗪嗪环环 X↓
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5
C6引入氟；
环丙基
N1引入环丙基；
N 1
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【耐药性 】
1．药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因gyrA 拓扑异构酶IV的基因parC或grlA
2．细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF和OmpC的缺失
3．主动外排耐药机制 主动外排蛋白
【氟喹诺酮类的共性】
体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意
【Pharmacokinetics】