一致性评价研究过程中要注意的五个细节
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
研究过程中的五个细节
细节1 • 启动前
解读政策 找参比 文献检索
历史数据的回顾
2
细节1
• 质量部
– 货架期化验室的留样数据
处方工艺变？还是不变更？
这次变更后，未来很难再 次变更！ 获得领导的理解！ 研究过程中获得相关部门 的支持！
• 车间生产
– 细粉/头子 太多 – 干混悬剂，包装封口问题
• 市场部
9～11人
22
细节5 • 资源安排
• 仪器
核心仪器 HPLC 溶出仪 紫外 数量 3台 2台 1台 使用频次 320天 191天 110天
• 对照品
随着一致性评价工作的推进，对照品也可能会断货，要早做规划 供应部的回复：
23
小结
1. 回顾大生产数据，确定是否开展
2.
3.
自制产品前期评估，确保最终结果合格
方法学验证
影响因素 0天检验 加速试验
NA
高温60±2℃ 高湿90±5%RH 光照4500lx±500lx NA 温度40±2℃， 相对湿度 75±5%RH
FPP 1批
FPP 1批 RLD 1批 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
对比参比完成药学预试验，确定试验方案
4.
5.
根据稳定性研究条件，确定参比制剂采购量
资源协调，确保试验迅速完成
24
– 质量研究，原则上3批，全检量1.5-2倍
• 临床研究：
– BE试验，1批，24例，餐前餐后，*5倍 = 240个制剂单位
• 省所复核：
– 3批，（全检+溶出曲线）*3倍量
18
细节4 • 说明书
• 贮藏条件，稳定性中间条件研究
2016年第120号通告附件 第18-19页
19
质量研究主要内容
试验内容 储藏条件 批次 性状 水分 含量 有关 物质 聚合 物 溶出 度 溶出 曲线 时间
使用量
剩余量
影响因素 有关物质强降解试验 晶型检测 临床BE
预留省所全检：36盒/批
21
细节5 • 资源安排
• 时间和人员安排
预实验：1个月 方法学验证：2个月 稳定性研究：6月+1月试验 资料汇总复核：1个月
质量研究的实际用人和用时
9～12个月
项目负责人：1人 分析技术人员：4-5人 工艺技术人员：1-2人 注册：1人（阶段性） 临床：2人（阶段性）
第15页
15
细节3 • 原辅料相容性试验
• 有不确定的杂质，建议尽早开展原辅料相容性试验，排查原因
• 超过鉴定限的有关物质，可能是原料降解物，也可能不是
是否要更换辅料公司？ 是否要变更处方？
16
细节3 • 溶出曲线对比
用BE预试验的结果，判断
17
细节4 • 参比制剂的购买数量
• 药学研究：
– 晶型、影响因素、有关物质强降解试验，1批 – 溶出曲线，3批，预留复测的量，2倍 综合考虑检验数量 和 放样方式的问题
– 过往市场的反馈：对颜色等外观的意见
• 注册文件
– 回顾历史研究和注册批文，工艺核查？
3
细节1
• 自制产品
1. 2. 3. 原料质量回顾，选择稳定性的原料 3批制剂 原辅料供应商一致
尽早评估确定一条生产线申报
全部提交，还是只提交一套？
不同车间生产，设备不可能完全一致
4.
工艺参数问题：
工艺规程和工艺验证的具体参数，不完全一致，采用哪一个版本？ 建议以工艺规程为主
重复 性பைடு நூலகம்
中间精 密度
定量 限
检测 限
准确 度
耐用 性
含量 有关物质 溶出度
√ √
X X
专属性 X
-X
X X X
√ -X
√ X √
√ X X
-√ --
-√ --
√ X X
X X --
溶出曲线的方法学，化验室未涉及
8
细节3 • 参比制剂
• 观点1：只有参比制剂明确了，才能开展
• 观点2：特殊剂型、特殊规格、特殊盐，没有优势就不要硬闯 • 观点3：迅速购买参比制剂，进行质量评估
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
• 建议尽早开展，确认是否要变更处方工艺
• 老品种，以往做过的方法学研究不够系统 • 现有质量标准，大部分仅定义“最大单杂”
问：自制产品的杂质是不是一定要比RLD更低更少？ 答：没有这样的要求。
13
2016年第120号通告附件
第12页
大于鉴定限的杂质
已经明确的杂质都要研究
14
2016年第120号通告附件
• 长期稳定性数据可以用（处方工艺不变更的前提下）
2016年第120号通告附件 第18页
6
细节2 • 化验室的数据能用吗？
• 方法学普遍是要重新做的
2016年第120号通告附件 第14页
7
细节2
• 化验室做的是分析方法确认
方法学验证内容
项目
辅料干 扰试验
破坏 试验
杂质 定位
溶液 稳定性
线性和 范围
4
细节1 • 自制产品取样
1.
2. 3.
连续大生产3批
制剂成品 化验室检验 质量放行后 取样 全检量3倍 研发还需自检，参比制剂和自制产品，平行检测
自制产品含量≥100% 自制产品与参比制剂的含量差值＜5% RLD的含量99-103% 影响溶出曲线对比 影响BE结果
5
细节2 • 化验室的数据能用吗？
– 有关物质 – 晶型 – 溶出曲线
9
细节3 • 晶型研究
国家评价性抽检
参比制剂 仿制药
10
细节3
蓝色：自制样品
红色：原料 绿色：原研
建议原料、单辅料、全辅料、制剂过程都测
11
细节3 • 有关物质对比
0天
10天
30天
0天
10天
30天
0天
10天
30天
0天
10天
30天
12
细节3 • 有关物质的方法学研究
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √
说明书 贮藏条件 长期稳定性 试验
RLD 3批 FPP 3批
中间条件
0天 5天 10天 30天 0天 1月 2月 3月 6月 3月 6月 9月 12月 18月 24月 36月 3月 6月 12月 18月 24月 20 36月
细节4
• 参比制剂的实际购买量
批号 购进量 批号1 2640片 （220盒） 2100片 （175盒） 540片 （45盒） 批号2 1800片 （150盒） 1044片 （87盒） 756片 （63盒） 批号3 1800片 （150盒） 996片 （83盒） 804片 （67盒） 合计 6240片 （520盒） 4140片 （345盒） 2100片 （175盒）
细节1 • 启动前
解读政策 找参比 文献检索
历史数据的回顾
2
细节1
• 质量部
– 货架期化验室的留样数据
处方工艺变？还是不变更？
这次变更后，未来很难再 次变更！ 获得领导的理解！ 研究过程中获得相关部门 的支持！
• 车间生产
– 细粉/头子 太多 – 干混悬剂，包装封口问题
• 市场部
9～11人
22
细节5 • 资源安排
• 仪器
核心仪器 HPLC 溶出仪 紫外 数量 3台 2台 1台 使用频次 320天 191天 110天
• 对照品
随着一致性评价工作的推进，对照品也可能会断货，要早做规划 供应部的回复：
23
小结
1. 回顾大生产数据，确定是否开展
2.
3.
自制产品前期评估，确保最终结果合格
方法学验证
影响因素 0天检验 加速试验
NA
高温60±2℃ 高湿90±5%RH 光照4500lx±500lx NA 温度40±2℃， 相对湿度 75±5%RH
FPP 1批
FPP 1批 RLD 1批 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
对比参比完成药学预试验，确定试验方案
4.
5.
根据稳定性研究条件，确定参比制剂采购量
资源协调，确保试验迅速完成
24
– 质量研究，原则上3批，全检量1.5-2倍
• 临床研究：
– BE试验，1批，24例，餐前餐后，*5倍 = 240个制剂单位
• 省所复核：
– 3批，（全检+溶出曲线）*3倍量
18
细节4 • 说明书
• 贮藏条件，稳定性中间条件研究
2016年第120号通告附件 第18-19页
19
质量研究主要内容
试验内容 储藏条件 批次 性状 水分 含量 有关 物质 聚合 物 溶出 度 溶出 曲线 时间
使用量
剩余量
影响因素 有关物质强降解试验 晶型检测 临床BE
预留省所全检：36盒/批
21
细节5 • 资源安排
• 时间和人员安排
预实验：1个月 方法学验证：2个月 稳定性研究：6月+1月试验 资料汇总复核：1个月
质量研究的实际用人和用时
9～12个月
项目负责人：1人 分析技术人员：4-5人 工艺技术人员：1-2人 注册：1人（阶段性） 临床：2人（阶段性）
第15页
15
细节3 • 原辅料相容性试验
• 有不确定的杂质，建议尽早开展原辅料相容性试验，排查原因
• 超过鉴定限的有关物质，可能是原料降解物，也可能不是
是否要更换辅料公司？ 是否要变更处方？
16
细节3 • 溶出曲线对比
用BE预试验的结果，判断
17
细节4 • 参比制剂的购买数量
• 药学研究：
– 晶型、影响因素、有关物质强降解试验，1批 – 溶出曲线，3批，预留复测的量，2倍 综合考虑检验数量 和 放样方式的问题
– 过往市场的反馈：对颜色等外观的意见
• 注册文件
– 回顾历史研究和注册批文，工艺核查？
3
细节1
• 自制产品
1. 2. 3. 原料质量回顾，选择稳定性的原料 3批制剂 原辅料供应商一致
尽早评估确定一条生产线申报
全部提交，还是只提交一套？
不同车间生产，设备不可能完全一致
4.
工艺参数问题：
工艺规程和工艺验证的具体参数，不完全一致，采用哪一个版本？ 建议以工艺规程为主
重复 性பைடு நூலகம்
中间精 密度
定量 限
检测 限
准确 度
耐用 性
含量 有关物质 溶出度
√ √
X X
专属性 X
-X
X X X
√ -X
√ X √
√ X X
-√ --
-√ --
√ X X
X X --
溶出曲线的方法学，化验室未涉及
8
细节3 • 参比制剂
• 观点1：只有参比制剂明确了，才能开展
• 观点2：特殊剂型、特殊规格、特殊盐，没有优势就不要硬闯 • 观点3：迅速购买参比制剂，进行质量评估
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
• 建议尽早开展，确认是否要变更处方工艺
• 老品种，以往做过的方法学研究不够系统 • 现有质量标准，大部分仅定义“最大单杂”
问：自制产品的杂质是不是一定要比RLD更低更少？ 答：没有这样的要求。
13
2016年第120号通告附件
第12页
大于鉴定限的杂质
已经明确的杂质都要研究
14
2016年第120号通告附件
• 长期稳定性数据可以用（处方工艺不变更的前提下）
2016年第120号通告附件 第18页
6
细节2 • 化验室的数据能用吗？
• 方法学普遍是要重新做的
2016年第120号通告附件 第14页
7
细节2
• 化验室做的是分析方法确认
方法学验证内容
项目
辅料干 扰试验
破坏 试验
杂质 定位
溶液 稳定性
线性和 范围
4
细节1 • 自制产品取样
1.
2. 3.
连续大生产3批
制剂成品 化验室检验 质量放行后 取样 全检量3倍 研发还需自检，参比制剂和自制产品，平行检测
自制产品含量≥100% 自制产品与参比制剂的含量差值＜5% RLD的含量99-103% 影响溶出曲线对比 影响BE结果
5
细节2 • 化验室的数据能用吗？
– 有关物质 – 晶型 – 溶出曲线
9
细节3 • 晶型研究
国家评价性抽检
参比制剂 仿制药
10
细节3
蓝色：自制样品
红色：原料 绿色：原研
建议原料、单辅料、全辅料、制剂过程都测
11
细节3 • 有关物质对比
0天
10天
30天
0天
10天
30天
0天
10天
30天
0天
10天
30天
12
细节3 • 有关物质的方法学研究
√
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √
说明书 贮藏条件 长期稳定性 试验
RLD 3批 FPP 3批
中间条件
0天 5天 10天 30天 0天 1月 2月 3月 6月 3月 6月 9月 12月 18月 24月 36月 3月 6月 12月 18月 24月 20 36月
细节4
• 参比制剂的实际购买量
批号 购进量 批号1 2640片 （220盒） 2100片 （175盒） 540片 （45盒） 批号2 1800片 （150盒） 1044片 （87盒） 756片 （63盒） 批号3 1800片 （150盒） 996片 （83盒） 804片 （67盒） 合计 6240片 （520盒） 4140片 （345盒） 2100片 （175盒）