药物安全性评价与GLP

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组织机构
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GLP中心是一种模式还是多种形式 中心主任能是独立法人吗 如何区别对待科研院所、大学和企业等的 GLP不同模式 能否有私人创建的GLP中心 QAM是由中心主任还是上级机构任命 能否有一个国内标准的GLP中心 我国GLP中心应不应该大同小异
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人才培养
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大力加强FM、QAM、SD的能力素质培养 FM、QAM、SD的三历要求该不该明确些 对人员的GLP和专业培训究竟如何要求 所有GLP人员是否对所有SOP都要培训
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结 语
安评人职责重于天 实施 GLP 是关键 安评质量大提高 大夫放心开方药 为人类健康作贡献 安评人个个尽开颜
五、科学正确全面理解GLP
影 二 硬 软 监 执 人 安 响 物 件 件 督 行 员 评 安评 质量 设施 管理 检查 SOP 素质 结果 因 是 是 是 很 是 最 是 素 前 保 根 重 核 关 标 多 提 证 本 要 心 键 准
GLP 理念
社会责任感和职业道德精神 GLP 意识 健康需要安评 安评为了健康 安评需要 GLP GLP 为了安评 我要按GLP做 必需按GLP做
软件管理
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是否一定要有人员进出签到制度 是否一定要有人员奖惩处理制度 供试品接收时一定要有质检报告吗 阳性对照药、其他实验材料呢
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所有动物都要有背景资料吗 具体要求有哪些 蒸馏水、酒精、石蜡等也一定要有失效期吗
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标准操作规程
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SOP的涵盖面多大，300～2000条 是否有一个基本的SOP目录 同一实验项目操作的SOP该不该一致 要不要有各种安评项目方案设计的SOP 要不要有各种安评项目实验过程的SOP
GLP目的
提高安评质量 使研究资料 规范完整 可信可查
确保安评结果 科学客观 真实可靠
GLP本质
严肃的规范管理 严密的方案设计 严谨的实验实施 严格执行 总之 及时准确 全面详细 SOP 真实可靠 观察记录
GLP 精神
减少系统误差 避免偶然误差 杜绝过失误差
G L P 目 标
提 高 研 究 水 平 壮 大 安 评 队 伍 尽 快 国 际 接 轨 为临床病人服务 为人类健康作贡献
检测指标常偏少 动物质差数量少 给药途径图方便 观察记录不规范 不全面 不仔细
敏感指标多忽略 给药周期尽量短 动态检测不注意 不及时 不准确
尤其是阳性症状
病理报告简单粗糙 无异常改变就完了 要分析动态变化 原创一类化药
病检组织器官偏少 病理照片不提供 前翻后对实在难找 居然没有一点毒性
中毒靶器官更无法知道
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严格实施GLP
三Rs原则实行 果断撤药
临床严密跟踪 药害大大减少
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及早发现及时警告
历史教训切莫忘记
不做安评上临床 敷衍了事做急毒 应付差事长毒做 动物结果不重视 致畸动物不恰当 安评理念不转变 磺胺酏剂把命丧 有机锡神经毒性无法防 氯碘喹啉千人瘫盲 己烯雌酚少女男性化 反应停惨案惊世界 临床隐患根难除
完善GLP需要思考的问题
法规建设和监督管理
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加强GLP宣传 进一步完善GLP 全面提高GLP理念
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坚持法规原则
灵活处置具体问题
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从严监督管理 三种检查合理进行 增加处罚规则
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GLP规模数量要不要宏观调控 检查标准如何宽严有度 检查是否要强调 GLP 理念 是否强调动态 GLP 检查 是否强调 GLP实施的结果如何 如何既要接轨又体现我国特色
70’s 80’s 90’s
心得宁 Via酸 停售
眼—皮肤—粘膜综合症 婴儿心脏畸形 替尼酸 苯恶洛芬 左美酸 吲哚美辛 阿司咪唑
替马沙星 芬氟拉明 溴芬酸
溶血性贫血、肾衰 特非那定 肝毒性
格帕沙星等引起心脏毒性
21世纪
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盐酸苯丙醇胺(PPA) 西立伐他汀钠 西沙必利 曲格列酮 阿洛司琼 罗非昔布（万络）
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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安评研究的局限性
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动物的数量是有限的 动物实验时间不长 动物多数是单一用药
人群应用是大量的 人可能是终身应用 临床往往多药联用
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安评技术和方法还不够灵敏、准确 人们的安评理念尚需提高
三、安评现状和存在问题 现状
安评管理不断完善 安评队伍不断壮大 安评人素质不断提高 安评技术不断更新 安评质量稳步提高
四、实施 GLP
严格实施 GLP 安评质量大提高
提高安评质量
问题基本能解决 病人放心来用药
GLP 起因是反应停惨案 美国国会质疑FDA审批的新药 安全性评价质量有没有保障 对两大安评实验室进行全面深入调查 发现许许多多问题 安评质量没有保障
FDA决定起草并实施GLP
实施GLP目的是提高安评质量
GLP 第一章第一条 为提高药物非临床研究的质量，确保实 验资料的真实性、完整性和可靠性，保障 人民用药安全
英文 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies，GLP 直译 共识 非临床研究优良实验室规范 药物非临床研究质量管理规范
中风 横纹肌溶解 心脏毒性 肝坏死 缺血性肠炎 心梗 中风
那他株单抗（Tysabri） 停售
中药安评常忽视
小柴胡汤“肺炎” 马兜铃酸“肾衰” 鱼腥草注射剂“过敏性休克” 双黄连注射液“中毒死亡” 活血破血中药脏器出血 临床严重毒性报道频频
安评研究的局限性
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动物反应和人不完全相同 动物种属差异不可避免 动物反应的个体差异也很大 动物是健康的 人是病态的
药物安全性评价与GLP
袁伯俊 佘佳红 陆国才 黄 矛
第二军医大学药物安全性评价中心
一、安评与GLP目标一致 二、科学客观评价安评 三、安评现状和存在问题 四、实施GLP提高安评质量 五、科学正确全面理解GLP
一、安评与GLP目标一致
人类健康需要安评 安评研究为了健康 药物安评需要 GLP 实施 GLP为了安评 二者均为了人类健康
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第一本毒理学专著（1815年）
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Bernard（1813-1878）开创实验毒理学 Lewin观察尼古丁和生物碱的慢性中毒 Geiling和Lehman研究二甘醇磺胺酏剂中毒机制 后者成为毒理学领军人物
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现代安评重质量
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全面管理有保障
新技术新方法的应用
多学科的综合评价 多层次的全方位研究 早期毒性筛选 分段毒性试验
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QA仅仅对FM负责吗 QA没有保证方案的严密性称职吗 QA没有保证报告的科学性称职吗 QA只要查对方案和报告的一致性就行了吗 QA不承担实际工作，晋级晋职怎么办
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其 它
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如何保证研究资料及时、规范、完整归档 如何保证档案室资料进出有序有据 档案室及管理的要求是否应明确具体 湿标本一定要瓶装并保存到上市后5年吗 如何加强对外交流，拓展国外市场
总结资料象化验报告 没有科学分析 更无综合评价 这样的安评总结报告 对临床的参考价值多大—天晓得 对病人的安全用药帮助多少—天知道
审评新药按规定 少了不行 该不该少 多了不管 要不要多
照着 “ 原则 ” 划圈圈 不考虑有无价值 临床信息够不够 要不然求全责备 全然忘掉
动不动就没暴露
病人安全用药保障有几分
定 义
GLP就是对从事药物非临床实验研究 的规划、制定SOP、方案设计、执行实施、 管理监督、原始记录和总结报告等各项 工作和有关条件提出的实验室质量管理 的法规性文件。
OECD的定义
GLP是一种与非临床健康和环境安全性 研究的计划、实施、监督、记录、报告和建 档有关的涉及组织过程与条件的质量体系。
问题
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离ICH国际要求差距明显 总体要求偏低 对安全用药帮助不够
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尚未强制实施 GLP 安评监管不严 处罚依据不足
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安评理念理解不深不透 无论是安评管、评、审人 往往是机械执行“原则”有余 灵活处置区别对待不足
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哪里便宜哪里做 60分和90分一样 安评研究问题多 实验方案不严谨
不去考虑货比货 上了临床就算数 重新回炉不稀奇 剂量设计不科学
内容和要求— 围绕质量 组织管理体系完整 各类人员的资、职、责明确 实验设施、设备仪器、适应且运转正常 受试物、实验动物等材料符合要求 SOP全面详细切实可行 研究工作严肃严格严密 所有管理制度完善到位
结果 — 检验质量的标准 国际上实施GLP以来 没有发生过大规模人群的药害事件 我国开始实施GLP以来 安评质量有了提高 安评总结报告通过SFDA审评 安评结果对临床安全性检测确有指导作用 临床研究表明安评结果可靠 实施GLP目标这才真正达到
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国内是否组织人才的有计划培训 对各部门负责人是否有任职的具体要求 毒性病理负责人的资质要求是什么 人员培训由谁负责 FM or QAU
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硬件建设
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SPF双走廊或单走廊都可以吗 温、湿、压力、洁净度等的具体监测要求 动物房对周围环境的具体要求 废弃的物、液、动物的处理要求是什么 动物检疫的具体要求和条件是什么 所有仪器都要定期校验吗 供试品测试分析的具体要求 能否用临床血液、生化测试仪代替安评测试
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SD怎样保证各种观测记录及时准确、真实 全面、可信可查
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SD如何撰写高质量的总结报告
科学客观、
真实可靠、规范完整、清晰可辨、一目了然
关于QAU
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QA在安评中的地位和作用 QA在安评中如何真正起到作用 QA与FM、SD及实验人员的关系 QA要不要保证方案、报告的科学性 和技术性问题的正确性
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要不要有各种安评项目方案撰写的SOP 要不要有各种安评项目总结撰写的SOP 实验方案SOP用指导原则代替妥否 仪器操作SOP用说明书代替妥否 SOP是一字不变的怎么写怎么做吗 组织管理的SOP和实验具体操作的SOP完全一样吗
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研究实施
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SD如何保证实验方案科学、规范、全面 SD如何保证要严格执行实验方案 SD如何保证下级人员严格执行SOP SD怎样面对QA的检查 SD是一个药物的安评负责人 还是一个实验项目的负责人 一个人同时能做几个SD
安评人为人类造福 不为健康添乱作恶 应是健康的维护者 不做药害的制造者
二、科学客观评价安评
古 代 安 评 靠 尝 试 经 验 积 累 成 文 章 神农一日遇七十毒 求长生不老服仙丹 重金属中毒命呜呼 种 种 解 毒 去 尝 试 古籍医书多多记录
近代安评讲科学
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动物实验来评价
瑞士毒理学家Paracelsus动物实验判毒性 19世纪西班牙医生Orfila在巴黎用几千条犬 观察有害物质 并尸检作毒物分析