肿瘤治疗合理用药进展

31
• 说明大剂量化疗来增加疗效并不理想 • 现在晚期乳腺癌大剂量化疗已经不提倡
32
剂量密集化疗
• 剂量密集化疗利用了肿瘤生长和化疗后肿 瘤再生长的规律，是一个有前途的可使实 体瘤患者获得益处的用药方法
33
剂量密集化疗
• Nonton等在2003年报道了一项Ⅲ 期临床前 瞻性随机试验（C 9741 ），比较剂量密集 疗法和传统模式疗法，序贯疗法和联合化 疗在淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者的疗 效
• 19世纪的数学家Benjamin Gompertz
19
肿瘤细胞不一定比正常细胞增殖快。 肿瘤细胞对化疗敏感是因为细胞周 期控制点功能低下，对化疗引起的 损伤不能修复。
20
Norton-Simon剂量密集假说
该假说认为： 化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长
的速度成正比。 化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；
50
个体化治疗
药物
药动学
不良反应
药效学
人体 基因组学
肿瘤 基因组学
51
药物基因组学
• 不同于药物遗传学 (Pharmacogenetics) • 20世纪90年代末发展起来的基于功能基
因组学(functional genomics)与分子药理学 的一门科学 • 它从基因水平研究基因序列的多态性与 药物效应多样性之间的关系 • 研究基因本身及其突变体对不同个体药 物作用效应差异之间的影响
54
历史
• 1997年，Genset和Abbott两公司发起了药物基 因组计划
• 1998年6月，美国国立医学科学研究所(NIGMS， National Institute General Medical Sciences)在 NIH召开会议时，建议以NIGMS为主的科研机 构启动药物基因组计划。
临床应用
– 治疗开始越早、肿瘤越小，治愈 机会越多。
– 化疗时应大剂量反复给药。
16
Norton-Simon剂量密集学说
• Norton在NCI 工作时,发现可以将 Gompertizian曲线用于肿瘤治疗。
肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤 生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快， 在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减 慢
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交替化疗不是剂量密集化疗
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1010
108
106
104
102
1 01234567
Months
41
• 目前交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤获得成功， 因为MOPP和ABVD均有效率高达80%
42
序贯化疗
• 序贯化疗也是剂量密集化疗的一种 • Bonadonna G于1995年进行了一项将A和
CMF方案联用治疗阳性淋巴结大于等于4枚 的乳腺癌患者。 共入组450例
13
• 另一部分细胞处于静止期（G0），对各 类药物均不敏感，是目前化疗的难题之 一。
14
细胞杀伤假说
• 1964年 Skipper和Schabel的细胞杀伤假说
– 对数杀伤(log-kill)理论 – 抗肿瘤药物剂量越大，杀死肿瘤细胞越多。 – 单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实
验小鼠。
15
Months
47
• 以上说明 大剂量化疗和交替化疗疗效并不 理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序贯化疗 及剂量密集化疗可能更适合于实体瘤的治 疗
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化疗用药顺序
三个原则 • 一、相互作用原则：化疗药物的相互作用，
是否会增加疗效或毒性，如泰素和DDP/阿 霉素； Herceptin和阿霉素 • 二、刺激性原则：刺激性大者先用，如诺 维本先用，后用顺铂 • 三、细胞动力学原则： CCNSA先用， CCSA，如FOLFOX4
但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长 回原来大小的速度也越快 即残余肿瘤细胞生长速度也越快。
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“正常“剂量强度和剂量密度
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1010
108
106
104
102
1 01234567
Months
22
• 实体瘤很多细胞处于G0 期，对大量化疗 并敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死 这些细胞
• 在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到 细胞循环周期中
1.00
1.00
0.90
0.89
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
P=0.48
0.30
0.20
0.10
0.00
Seq vs. Con
1.00 0.69
P=0.013
q 3 vs. q 2 wk
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• 结果显示剂量密集化疗和传统3周化疗相比 提高了无病生存率（RR=0.74，P=0.010） 和总生存率（RR=0.69，P=0.013）
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多态性
• 多态性（polymorphism）是指处于随机 婚配的群体中，同一基因位点可存在2种 以上的基因型。在人群中，个体间基因 的核苷酸序列存在着差异性称为基因 （DNA）的多态性(gene polymorphism)。 这种多态性可以分为两类，即DNA位点 多态性(site polymorphism)和长度多态性 (longth polymorphism)。
肿瘤治疗合理用药进展
1
概况
• 50年代到20世纪末，化疗药物进展快 • 目前临床上已经有60余种化疗药物 • 有10种恶性肿瘤以化疗为主可以治愈或
完全缓解
2
抗癌药物上市
• 设计合成筛选临床前药理、毒理 I、II、III期 上市
• 一个新药上市，历时12-15年.
3
药物
药动学
不良反应
人体 基因组学
17
Gompertzian增殖曲线
在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。 随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。
指数生长
细
胞
数
肿瘤
的
对
数
正常
Gompertzian曲线 稳定状态的细胞
时间
18
• Gompertzian曲线提示，在细胞生长的初 始阶段，细胞的增殖(有丝分裂)比起细胞 的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。 这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及 组织几何学有关，对正常细胞及恶性细 胞均适用。
（
） 0.1
正常造血细胞
0.01 0
淋巴瘤细胞
剂量 12
% %
细胞周期和临床用药
细胞周期:
– S期细胞对CCSA敏感 – M、G1、G2期细胞对CCNSA 和放疗敏感
• CCSA：连续用（时间依赖性） CCNSA： 大剂量应用(剂量依赖性）
• 先用CCNSA，后用CCSA药物，如 FOLFOX4 ，CHOP方案
45
• 实验结果 序贯治疗的疗效明显好于交替化 疗组（无复发生存率分别为48%和28%， 总生存率分别为58%和44%，p=0.002) ， 而且病人对序贯治疗良好耐受
• 提示 A和CMF方案的序贯应用疗效优于 交替化疗。
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序贯化疗是剂量密集化疗
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1010
108
106
104
102
1 01234567
• 只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀 死这些细胞
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临床应用
-主张后期强化治疗（反复化疗） -主张剂量密集化疗（缩短化疗间
歇时间）
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化疗成功的关键
• 有效的治疗方案 • 理想的剂量水平 • 体积小而生长迅速的肿瘤 • 适中的剂量密度
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耐药性学说
• P = Exp{-（N-1）}
– P，无耐药性机会 – N，肿瘤细胞数； ，固定的基因变异率
• 只对某一时期细胞有杀伤作用的药物称 为细胞周期特异性药物（CCSA） ，如 植物碱类（NVB和VP-16）、抗代谢类 （5-FU和MTX）
11
细胞动力学分类法
细胞周期特异性药物
100
细 10
胞 存 活
率1
（
）
0.1
正常造血细胞
淋巴瘤细胞
0.01
0
剂量
细胞周期非特异性药物
100
10
细
胞
存 活
1
率
药效学 肿瘤
基因组学
4
乳腺癌的内科治疗手段
晚期
化疗
辅助治疗
内分泌
新辅助
靶向
5
阿姆斯特朗（Lance Armstrong）
• 国籍：美国 • 阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯 • 1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转
移。 • 16个星期的化疗和一年多的停赛休养，
阿姆斯特朗于1998年2月康复。 • 1999年-2002年环法大赛四连冠。 • 2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。
6
内容
1、指导化疗的理论 2、临床用药方法研究 • 高剂量化疗 • 交替化疗 • 剂量密集化疗 • 序贯化疗 • 个体化治疗 3、循证医学 4、基础研究指导化疗
7
指导化疗的理论
• 细胞增殖动力学 • 细胞杀伤假说 • Norton-Simon剂量密集学说 • 耐药性学说
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细胞增殖动力学
• 由于肿瘤细胞增殖动力学的知识结合各 种药物作用机理的认识，为制定安全有 效的化疗方案提供了理论依据
• 序贯化疗和联合化疗无明显区别（RR分别 为0.93，0.89， P分别为0.58，0.48）
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• 说明剂量密集化疗疗法优于传统化疗
39
交替化疗
• 耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细 胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同 一化疗方案间歇期延长，使对该方案敏感 的肿瘤细胞得以加速再增殖，鼓而影响了 疗效。
0.93
0.90
0.80
0.74
0.70
0.60
0.50
0.40
P=0.58
0.30
P=0.010
0.20
0.10
0.00
Seq vs. Con q 3 vs. q 2 wk
36
Multivariate Cox Proportional Hazards Model: OS (N=1973)
RISK RATIO
• 2005名患者随机分4组
34
C 9741:试验方案
• (I) Sequential:
• A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk
• (II) Sequential: +filgrastin
• A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk
• (III) Concurrent:
• 因此但靠增加剂量来提高疗效并不理想
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“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation
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106
104
102
1 01234567
Months
30
“正常“剂量强度和剂量提升
1012
1010
108
106
104
102
1 01234567
Months
• 1979年Goldie 和 Coldman
– 肿瘤细胞基因发生了变异而对抗肿瘤药物产 生耐药性。
– 肿瘤细胞以其本身固定的频率发生基因变异。 肿瘤越大、增殖次数越多，耐药性产生机会 越多，与使用的药物无关。
26
耐药性学说和临床应用
• 联合化疗，多个化疗方案 • 多个方案，交替使用，否则后用方案因
9
细胞周期
• 一次分裂结束到下一 次分裂结束所需要的 时间。
– G1，合成RNA和Pr – S，合成DNA – G2，合成RNA和Pr –M
• G0期：G1期延长
10
抗癌药物
• 把对整个细胞增殖周期中的细胞均有杀 灭作用的药物称为细胞周期非特异性药 物（CCNSA）如烷化剂、抗肿瘤抗生素、 铂类
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化疗用药顺序
--阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素 （因两者的代谢均在肝内羟基化，合用 紫杉醇可能使阿霉素清除率减少，增加 心衰发生率）
泰素和DDP：泰素和DDP 合用时，顺铂 会延缓泰素的排泄，因此须先用泰素
Herceptin和阿霉素： Herceptin停药半年 后才完全排泄才可用阿霉素
53
药物基因组学
• 传统的化疗剂量主要靠医生经验，多数采用 “hit-or-miss”(机会式)给药方式。采用这种给 药方式, 医师须经过多次调整才能找到适合每 例患者的最佳药物剂量和给药方案。
• 而以药物基因组学为基础的靶向治疗则不同, 医师在治疗前就可以根据患者的遗传学资料来 制定最佳药物剂量和给药方案。
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腋结4的 Ⅱ期乳腺癌
Doxorubicin
Βιβλιοθήκη Baidu
CMF
Bonadonna et al., JAMA, 1995
44
腋淋巴结>4阳性的乳腺癌
60 50 40 30 20 10
0 A-CMF
CMF/A
Relapse-Free Survival Overall Survival
p = .002
%
Bonadonna et al., JAMA, 1995
• AC q 3 wk T q 3 wk
• (IV) Concurrent:+ filgrastin
• AC q 2 wk T q 2 wk
35
Multivariate Cox Proportional Hazards Model: DFS (N=1973)
RISK RATIO
1.00
1.00
1.00
耐药性产生而影响疗效（但交替化疗仅 在霍奇金淋巴瘤取得了成功）
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用药方法的研究
• 高剂量化疗 • 交替化疗 • 剂量密集化疗 • 序贯化疗 • 个体化治疗
28
大剂量化疗
• 按照细胞杀伤假说，增加化疗药量可以杀 死更多癌细胞，但是也发现化疗间歇期肿 瘤细胞也增快，每次化疗结束到下次化疗 开始，肿瘤细胞数量由会恢复到接近化疗 前水平