PKPD相关参数
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细菌1 MIC90=2mg/L 剂量0.5g Time>MIC(h)=4.4h 给药tid, Time>MIC(%)=55% 给药bid, Time>MIC(%)=36.7% 剂量1.0g, Time>MIC(h)=7.0h 给药tid, Time>MIC (%) =87.5% 给药bid, Time>MIC (%) =58.3% 细菌2 MIC90=1mg/L 剂量0.5g Time>MIC(h)=5.5h 给药tid, Time>MIC(%)=68.75% 给药bid, Time>MIC(%)=45.8% 剂量1.0g, Time>MIC(h)=8.5h 给药tid, Time>MIC (%) =106.3% 给药bid, Time>MIC (%) =70.8%
12 11 10 血 9 清 8 7 药 6 物 5 浓 4 度 3 mg/L 2 1 0 0 1 2
1.0g
根据%T>MIC，调整给药方案
0.5g
7.0h
5.5h
3 4 5 6 7
细菌1 MIC 2mg/L
细菌2 MIC 1mg/L
4.4h
8.5h
8 9 10 11
小时
图5 T>MIC示意图（某种－内酰胺类抗生素）
用PK/PD相关参数time>MIC评价内酰胺类抗生素治疗作用的意义
1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除 率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药 物峰浓度与MIC比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率与 time>MIC90(%)有很好的相关性，而测定 time>MIC90(%)简单易行，可用来预测杀菌效果，并可 对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。 2、可根据time>MIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治 疗。
半衰期
h
0.8-1.54 1.0-1.4 1.3
CLBiblioteka Baidu
ml/min
186.7-333 188.3-280 138.3
CLr
ml/min 126.7-251.7 131.7-198.3 98.3
CL: total body clearance from plasma
CLr: renal clearance from plasma Vd: volume of distribution
最高血浓度 g/ml
半衰期 h AUC g.h/ml
12小时累计尿中 回收率 ％
25.7 [21.1-35.6]*
1.18 [0.8-1.54]* 28.1 [28-39.6]* 57.6
Jap. 临床微生物 vol.24 1997 *Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680
碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数
IPM/CS 剂量 mg 点滴时间 h 500 0.5 31.7-35.6 0.70-0.87 33.6-45.3 60.0-69.4 PAPM/BP 500 0.5 18.3-31.9 0.75-1.03 15.4-39.8 21.5-91.5 MEPM 500 0.5
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC
即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分 率（% of dose interval）用time>MIC%表示， time>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺 大环内酯 TMP/SMZ
Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9
图2 血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率 （％）之间的相关图
由图可见， -内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在 time>MIC达到40-50%与60-70%时，其细菌清除率分 别为80%与90%。
流感嗜血杆菌所致中耳炎 肺炎链球菌所致中耳炎
β -内酰胺 大环内酯 TMP/SMZ
Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9
图3. 中耳液(middle ear fulid, MEF)药物峰浓度(peak MEF)与MIC之比 值peak MEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关图
S conc：Serum Concentration血清药物浓度 T conc：Tissue Concentration组织药物浓度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液药物浓度
PK/PD参数指标的实验依据
见图2-4
流感嗜血杆菌所致中耳炎 肺炎链球菌所致中耳炎
%T>MIC评价各种口服β-内酰胺类抗生素治 疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应
肺炎链球菌
S 药物 AMO+CA Cefaclor Cefuroxime Loracarbef Cefprozil Cefpodoxime Cefixime 治疗方案 500mg TID 500mg TID 500mg BID 400mg BID 500mg BID 200mg BID 400mg QD MIC90 0.06 0.5 0.12 0.5 0.25 0.25 0.5 %T>MIC 100% 60% 75% 50% 75% 83% 59% MIC90 1 16 2 16 4 2 16 I %T>MIC 55% 0% 35% 0% 32% 21% 0% MIC90 2 64 8 8 16 4 64 R %T>MIC 43% 0% 0% 17% 0% 0% 0%
美平PK参数 健康志愿者静脉点滴美平0.5g与1.0g 30 分钟 药代动力学参数
分组 Dose 成人
成人 老年 0.5g 1g 0.5
AUC
mg/L•h
28-39.6 66.9-77.5 58.3
Cmax
mg/L
21.1-35.6 54.8-61.6 37
Vd
L
11.7-26.1 12.5-23 13.2
（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用 小时表示
（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔 时间的百分率（%）
根据抗菌药物PK，PD特点，抗 菌药物大致可分为两大类
浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
PK/PD相关参数主要为T>MIC，但本类抗生素血峰 浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效 作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果 当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10
Peak(T conc,或MEF conc)/MIC 3-5即有意义
中毒浓度
治 疗 范 围 （ 治 疗 窗 ）
(mg/L)
血峰浓度Peak
平 均 血 药 浓 度
AUC
有效浓度维持时间
作 用 强 度
有效浓度 (MIC90值)
达峰时间tmax
时间（h)
图1. 药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系
评价抗菌药物PK/PD相关参数
AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值 Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值 Time>MIC(T>MIC)
Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53
%T>MIC评价各种口服β-内酰胺类抗生素治 疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应
流感嗜血杆菌 药物
AMO+CA Cefaclor Cefuroxime
治疗方案
500mg TID 500mg TID 500mg BID
PK/PD相关参数－time>MIC
在评价与合理使用 -内酰胺类抗生素中的意义
李家泰 北京大学临床药理研究所
评价抗菌药物治疗作用的主要参数
PD参数（Pharmacodynamic parameters） 药效动力学参数
PK参数（Pharmacokinetic parameters）
药代动力学参数 抗菌药物PK/PD相关参数 浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数 时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数
MIC90
2 8 2
%T>MIC
43% 20% 35%
Loracarbef
Cefrozil Cefpodoxime
400mg BID
500mg BID 200mg BID
8
8 0.12
21%
17% 100%
Cefixime
400mg QD
0.06
100%
Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53
浓度依赖性抗菌药物
喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉 素，阿奇霉素，甲硝唑
评价本类药物PK/PD相关参数：
AUC/MIC（AUIC）125 或
Peak/MIC
Cmax/MIC
10-12.5
时间依赖性抗菌药物
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳 青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗 生素如万古霉素，及林可霉素类
由图可见， 当peak MEF/MIC比值在3.2与6.3之间时，细 菌清除率为80-85%; 当peak MEF/MIC比值>10时，细菌 清除率达到90-100%
用 药 治 疗 4 天 后 死 亡 率 ％
100
80 60
青霉素类 头孢菌素类
40
20 0
0 0 20 40 60 80 100
Time Above MIC (%)
评价抗菌药物治疗作用的PD参数
MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与 MPC之间的浓度范围 ED50 mg/kg, ED95 mg/kg：半数有效量，95%有效量（50% effective dose, 95% effective dose）
Drusano GL et al. J Chemother 1997; 9(suppl.3):38-44
图4 -内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即 Time Above MIC(%)与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图 由图可见， 当Time Above MIC(%)达到40%以上时，青霉素类治疗动物的死 亡率降至零；头孢菌素类的Time Above MIC(%)在40-50%水平时，感染动物 仍有10-20%死亡率。 Time Above MIC(%)<40%时，动物死亡率随着Time Above MIC(%)的下降而上升，至10-20%时，两类抗生素治疗动物的死亡率高 达80-100%。
评价抗菌药物治疗作用的PK参数
Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration） Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间 （time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration － time curve） Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）
12 11 10 血 9 清 8 7 药 6 物 5 浓 4 度 3 mg/L 2 1 0 0 1 2
1.0g
根据%T>MIC，调整给药方案
0.5g
7.0h
5.5h
3 4 5 6 7
细菌1 MIC 2mg/L
细菌2 MIC 1mg/L
4.4h
8.5h
8 9 10 11
小时
图5 T>MIC示意图（某种－内酰胺类抗生素）
用PK/PD相关参数time>MIC评价内酰胺类抗生素治疗作用的意义
1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除 率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药 物峰浓度与MIC比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率与 time>MIC90(%)有很好的相关性，而测定 time>MIC90(%)简单易行，可用来预测杀菌效果，并可 对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。 2、可根据time>MIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治 疗。
半衰期
h
0.8-1.54 1.0-1.4 1.3
CLBiblioteka Baidu
ml/min
186.7-333 188.3-280 138.3
CLr
ml/min 126.7-251.7 131.7-198.3 98.3
CL: total body clearance from plasma
CLr: renal clearance from plasma Vd: volume of distribution
最高血浓度 g/ml
半衰期 h AUC g.h/ml
12小时累计尿中 回收率 ％
25.7 [21.1-35.6]*
1.18 [0.8-1.54]* 28.1 [28-39.6]* 57.6
Jap. 临床微生物 vol.24 1997 *Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680
碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数
IPM/CS 剂量 mg 点滴时间 h 500 0.5 31.7-35.6 0.70-0.87 33.6-45.3 60.0-69.4 PAPM/BP 500 0.5 18.3-31.9 0.75-1.03 15.4-39.8 21.5-91.5 MEPM 500 0.5
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC
即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分 率（% of dose interval）用time>MIC%表示， time>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺 大环内酯 TMP/SMZ
Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9
图2 血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率 （％）之间的相关图
由图可见， -内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在 time>MIC达到40-50%与60-70%时，其细菌清除率分 别为80%与90%。
流感嗜血杆菌所致中耳炎 肺炎链球菌所致中耳炎
β -内酰胺 大环内酯 TMP/SMZ
Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9
图3. 中耳液(middle ear fulid, MEF)药物峰浓度(peak MEF)与MIC之比 值peak MEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关图
S conc：Serum Concentration血清药物浓度 T conc：Tissue Concentration组织药物浓度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液药物浓度
PK/PD参数指标的实验依据
见图2-4
流感嗜血杆菌所致中耳炎 肺炎链球菌所致中耳炎
%T>MIC评价各种口服β-内酰胺类抗生素治 疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应
肺炎链球菌
S 药物 AMO+CA Cefaclor Cefuroxime Loracarbef Cefprozil Cefpodoxime Cefixime 治疗方案 500mg TID 500mg TID 500mg BID 400mg BID 500mg BID 200mg BID 400mg QD MIC90 0.06 0.5 0.12 0.5 0.25 0.25 0.5 %T>MIC 100% 60% 75% 50% 75% 83% 59% MIC90 1 16 2 16 4 2 16 I %T>MIC 55% 0% 35% 0% 32% 21% 0% MIC90 2 64 8 8 16 4 64 R %T>MIC 43% 0% 0% 17% 0% 0% 0%
美平PK参数 健康志愿者静脉点滴美平0.5g与1.0g 30 分钟 药代动力学参数
分组 Dose 成人
成人 老年 0.5g 1g 0.5
AUC
mg/L•h
28-39.6 66.9-77.5 58.3
Cmax
mg/L
21.1-35.6 54.8-61.6 37
Vd
L
11.7-26.1 12.5-23 13.2
（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用 小时表示
（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔 时间的百分率（%）
根据抗菌药物PK，PD特点，抗 菌药物大致可分为两大类
浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
PK/PD相关参数主要为T>MIC，但本类抗生素血峰 浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效 作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果 当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10
Peak(T conc,或MEF conc)/MIC 3-5即有意义
中毒浓度
治 疗 范 围 （ 治 疗 窗 ）
(mg/L)
血峰浓度Peak
平 均 血 药 浓 度
AUC
有效浓度维持时间
作 用 强 度
有效浓度 (MIC90值)
达峰时间tmax
时间（h)
图1. 药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系
评价抗菌药物PK/PD相关参数
AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值 Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值 Time>MIC(T>MIC)
Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53
%T>MIC评价各种口服β-内酰胺类抗生素治 疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应
流感嗜血杆菌 药物
AMO+CA Cefaclor Cefuroxime
治疗方案
500mg TID 500mg TID 500mg BID
PK/PD相关参数－time>MIC
在评价与合理使用 -内酰胺类抗生素中的意义
李家泰 北京大学临床药理研究所
评价抗菌药物治疗作用的主要参数
PD参数（Pharmacodynamic parameters） 药效动力学参数
PK参数（Pharmacokinetic parameters）
药代动力学参数 抗菌药物PK/PD相关参数 浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数 时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数
MIC90
2 8 2
%T>MIC
43% 20% 35%
Loracarbef
Cefrozil Cefpodoxime
400mg BID
500mg BID 200mg BID
8
8 0.12
21%
17% 100%
Cefixime
400mg QD
0.06
100%
Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53
浓度依赖性抗菌药物
喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉 素，阿奇霉素，甲硝唑
评价本类药物PK/PD相关参数：
AUC/MIC（AUIC）125 或
Peak/MIC
Cmax/MIC
10-12.5
时间依赖性抗菌药物
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳 青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗 生素如万古霉素，及林可霉素类
由图可见， 当peak MEF/MIC比值在3.2与6.3之间时，细 菌清除率为80-85%; 当peak MEF/MIC比值>10时，细菌 清除率达到90-100%
用 药 治 疗 4 天 后 死 亡 率 ％
100
80 60
青霉素类 头孢菌素类
40
20 0
0 0 20 40 60 80 100
Time Above MIC (%)
评价抗菌药物治疗作用的PD参数
MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与 MPC之间的浓度范围 ED50 mg/kg, ED95 mg/kg：半数有效量，95%有效量（50% effective dose, 95% effective dose）
Drusano GL et al. J Chemother 1997; 9(suppl.3):38-44
图4 -内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即 Time Above MIC(%)与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图 由图可见， 当Time Above MIC(%)达到40%以上时，青霉素类治疗动物的死 亡率降至零；头孢菌素类的Time Above MIC(%)在40-50%水平时，感染动物 仍有10-20%死亡率。 Time Above MIC(%)<40%时，动物死亡率随着Time Above MIC(%)的下降而上升，至10-20%时，两类抗生素治疗动物的死亡率高 达80-100%。
评价抗菌药物治疗作用的PK参数
Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration） Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间 （time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration － time curve） Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）