脊髓损伤治疗药物的研究现状

肖寒贫1 王烁宇2 李华南2 张水印1 顾 兵11. 江西科技师范大学生命科学学院，南昌，330013，中国2. 江西中医药大学药学院，南昌，330006，中国

【摘要】 脊髓损伤（spinal cord injury ，SCI ）会导致患者相应的运动、感觉和括约肌功能障碍，甚至出现各种并发症。尽管发现不少候选药物具有脊髓神经保护功能，但应用于临床的有效药物极少。绝大多数脊髓损伤药物还是停留在临床前研究阶段。本文重点对已进入临床试验的治疗脊髓损伤的药物进行综述。【关键词】 脊髓损伤；药物治疗；临床试验；新药研发；神经保护药物

【中图分类号】 R965.1，R-331 【文献标识码】 A 文章编号：2095-1396（2012）02-

Pharmacotherapies for Spinal Cord Injury: Current Status

XIAO Han-ping 1，WANG Shuo-yu 2，LI Hua-nan 2，ZHANG Shui-yin 1，GU Bing 1

1. School of Life Science ，Jiangxi Science & Technology Normal University ，Nanchang ，330013，China

2. College of Pharmacy ，Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine ，Nanchang ，330006，China

【ABSTRACT 】 Spinal cord injury can lead to motor and sensory dysfunction and produces a variety of complications in patients. Although many drugs show potential for spinal cord protection in preclinical studies ，few have advanced to clinical use. This paper reviewed the neuroprotective effects of drugs that currently have entered clinical trials for spinal cord injury.【KEY WORDS 】 spinal cord injury ；drug therapy ；clinical trials ；research and development of new drug ；neuroprotective drugs

脊髓损伤治疗药物的研究现状

基金项目： 国家自然科学基金项目（No. 30960448），江西省自然科学基金项目（No. 20114BAB205033），江西省教育厅科技项目（No. 

GJJ11596、No. GJJ12584）

作者简介：肖寒贫，女，硕士生；研究方向：运动人体科学；E -mail：444179060@

通讯作者：

顾兵，男，博士后，教授，硕士生导师；研究方向：神经精神药物学；E -mail：bguemory@ 脊髓损伤（spinal cord injury ，SCI ）是临床脊柱外科的常见疾病，具有高发病率、高致残率等特点。据统计，我国SCI 发病以每年约12万的速度递增，现已突破百万。现阶段选择治疗药物的标准主要是阻止或缓解各种继发性SCI ，但是由于在安全性和有效性方面的存在争议，真正应用于临床的药物少之又少。绝大多数药物仍停留在临床前研究阶段。许多药物在动物实验阶段效果良好，但进入临床后疗效不明显或出现新的不良反应。实际真正有效的药物相对匮乏，因而给药品上市带来巨大阻碍。本文针对SCI 的临床试验性药物治疗的现状，概述各类药物的药理机制、优缺点和临床

应用情况，为新药研发提供科学、有效的理论参考。

1 皮质类固醇类药物

皮质类固醇类药物可以通过以下几种途径阻止SCI 继发性损害：①抑制脉管源性水肿和炎性反应；②促进细胞外Ca 2+的恢复，减少细胞内Ca 2+聚积［1］；③抑制血管活性，改善伤后缺血情况，增加SCI 后组织的血流量；④抑制氧自由基的脂质过氧化反应和垂体内啡肽释放，稳定溶酶体膜［2］；⑤促进能量代谢，提高神经系统的兴奋性与传导性。甲基泼尼松龙（methylprednisolone ，MP ）是目前惟一被美国FDA 批

准治疗急性SCI的药物［3］，主要强调早期大剂量应用，对不完全性SCI效果相对较好。目前MP治疗方案仍然采用美国第2次全国急性脊髓损伤研究（NASCISⅡ）制定的标准：①穿透性SCI禁止使用MP治疗。大剂量应用MP易引起淋巴细胞减少，肺组织间质性充血。胃肠道粘膜水肿自溶导致胃肠溃疡、出血等副作用，尤其是老年患者应注意［4］。②非穿透性SCI治疗根据损伤时间来判断，损伤期在3 h内，第1 h用药MP 30 mg·kg-1，然后给予MP 5.4 mg·（kg·h）-1，治疗24 h［5］；损伤期3~8 h，给予MP 5.4 mg·（kg·h）-1治疗48 h；超过8 h后则禁止使用MP治疗。8 h 后应用MP可能会抑制免疫细胞的活性，以及巨噬细胞的抗原递呈过程，从而干扰正常的神经保护作用。鉴于MP治疗窗相对较短的缘故，研究人员合成了一种名为替拉扎特（Tirilazad）的21- 氨基酸类固醇［6］，并且与MP的临床试验进行了对比，发现其能够强烈抑制脂质过氧化。治疗超过48 h后依然没有表现出与激素有关的免疫抑制副作用，其不良反应明显低于MP。

2 神经节苷脂

单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM-1）是含单唾液酸的神经节苷脂（gangliosides，Gls）中具有代表性的一类，它在中枢神经系统细胞外膜尤其是突触区含量较高。其治疗方法与MP无明显区别［7］，同样强调早期应用，对急性SCI效果也较好，但是治疗没有严格的时间限制，药物副作用相对较小。它的作用机制主要是能通过血-脊髓屏障，保护细胞内酶的活性，防止细胞内Ca2+的积聚［8］，减轻组织水肿、促进轴突再生［9］，以及减少缺血损伤后神经细胞的凋亡，促进神经功能恢复［10］。Walker等［11］对SCI患者采取静注GM-1后步态训练方面的研究显示，接受治疗的患者在运动评分、步行距离和速度指标上均有显著改善。Geisler等［12］报道单唾液酸四已糖神经节苷脂钠注射液（商品名为Sygen）的临床试验结果表明，28例患者使用该注射液后效果明显。Sygen不仅对轻度损伤的病人疗效明显，甚至严重的不完全型SCI患者的感觉功能也有改善。另外，Fehlings等［13］报道首先100 mg·d-1，iv，持续20~21 d，其后以每次40 mg，持续3 w，能减少神经脱髓鞘反应，促使多种神经营养因子作用于受损细胞，缓解细胞的调亡。但是MP和GM-1对SCI的治疗作用还是十分有限，今后应注重给药方法的改进如鞘内注射，并寻求脂溶性更大，更易透过血-脊髓屏障的衍生物。

3 单胺能药物

治疗SCI的单胺能药物主要包括具有降低血压和

中枢抑制作用的去甲肾上腺素能受体α2激动剂可乐定（clonidine），以及能减少体内组胺对血管、支气管平滑肌作用的5-羟色胺受体拮抗剂赛庚啶（cyproheptadine）。Stewart等［14］报道给予可乐定0.1~0.5 mg·d-1，治疗4周，有1名患者的跑步运动功能得到改善，痉挛次数明显减少。Remy-Neris等［15］也报道对患者腰椎穿刺注射可乐定，有3/8的患者最大步行速度显着提高，且所有受试者痉挛次数均显著减少。Wainberg等［16］报道赛庚啶可提高SCI患者的最佳步行速度，但安慰剂组也出现了肌肉协调性提高和痉挛减少的情况。Fung 等［17］报道将二药联合使用，并加以运动训练。受试者治疗结束后，可直接利用辅助装置自主步行，并且发生阶段性痉挛肌电活动减少。另外，Norman等［18］报道虽然只有1/5的受试者完成了所有临床试验，但二药联和使用具有协同改善最大步行速度的作用。

4 神经营养因子

促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种多功能营养因子及神经保护因子，临床主要用于肾功能不全（合成EPO受损）所致的肾性贫血（包括血液透析及非透析、腹膜透析患者）以及其它原因所致的贫血。研究发现，外源性EPO还具有抗炎、抗氧化、抗凋亡，促进神经干细胞、少突胶质细胞祖细胞增殖，增加髓鞘形成［19］，但是过度的刺激红细胞和血红蛋白的合成，可引起红细胞增多症、脑梗死概率增加、血压增高以及血栓形成等不良反应［20］，加重中枢神经系统损伤。因此，有学者已经开展评估EPO与MP在改善脊髓休克期以及对急性SCI后感觉运动障碍患者的药物安全性试验。另外，粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）也是一种影响造血细胞的药物。按照250 μg·m-2体表面积皮下注射，联合自体骨髓移植治疗，GM-CSF能改善感觉、运动和神经功能。两者联合使用被认为是治疗急性脊髓完全损伤患者安全有效的方法，但仍需长期、大量的临床试验来证明其实际应用价值［21］。

5 抗氧化剂和自由基清除剂

SCI后自由基清除系统活性受抑制，导致自由基累积，使脂质过氧化反应加剧，引起脊髓缺血。同时细胞膜的完整性和通透性受到破坏，导致细胞坏死。目前常用的抗氧化和自由基清除的药物主要有维生素类，甘露醇，SOD，二甲亚砜、谷胱甘肽等。实验表明SCI 前给予维生素E［22］或维生素C可以显著减轻组织损害。由于需要预防给药，且不易通过血-脊髓屏障，所以其临床应用受到很大限制。甲钴胺（Mecobalamin）又称甲基维生素B12，为维生素B12在体内的活性代谢产物。