药物化学简答题图文稿

药物化学简答题

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抗生素

1.抗生素按化学结构可分为哪几大类各举一例药物。

(1)β-内酰胺抗生素:青霉素,氨苄西林,阿莫西林(2)四环素类抗生素:四

环素(3)氨基糖苷类抗生素:阿米卡星,庆大霉素(4)大环内酯类抗生素:红

霉素,罗红霉素,阿奇霉素(5)其他:氯霉素

2.简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性,试以反应式表示。

(1)在强酸条件下或氯化高汞的作用下,β-内酰胺环发生裂解,生成青霉酸,青霉酸与水生成青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,释放出二氧化碳,生成青霉

醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸,在分解为D-青霉胺和青霉醛。在弱酸(pH=4)的室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作

为亲核试剂进攻β-内酰胺环,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸可进一步

分解生成青霉胺和青霉醛。(2)在碱性条件下,碱性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸,青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。(3)在β-内酰胺酶的作用下,酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸(青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛)。

3.简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。

(1)耐酸青霉素的设计原理:天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基,可阻碍电子转移,避免分子内重排,增加了对酸的稳定性。为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子,从而合成了一系列耐酸的青霉素。(2)耐酶青霉素的设计原理:通过改变6位侧链,引入立体障碍大的基团,可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心

作用,同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转,迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型,降低了青霉素与酶活性中心作用的适

应性,从而保护了分子中的β-内酰胺环。(3)广谱青霉素的设计原理:对

G+菌的作用低于青霉素G,但对G-菌却显示较强的抑制作用。分析原因是

由于其侧链为亲水性。受之启发,合成一系列含有NH2,COOH,SO3H的侧链

的半合成青霉素。

4.为什么青霉素G不能口服而青霉素V却可以口服为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型

青霉素G在酸性条件下不稳定,易发生重排而失活。因此不能口服,通常将其做成钠盐或钾盐注射使用,但其钠盐或钾盐的水溶性碱性较强,β-内酰

胺环会发生开环生成青霉酸,失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必

须做成粉针剂使用。

青霉素V:具有耐酸性,不易被胃酸破坏。

5.奥格门汀是由哪两种药物组成说明两者合用起增效作用的原理。

临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀,可使阿莫西

林增效130倍,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。阿莫西林为半合

成的光谱青霉素,通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用,但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂,

可与多数β-内酰胺酶牢固结合,可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。

6.简述天然四环素类抗生素的不稳定性,并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用的原因。

(1)天然四环素具有易产生耐药性,化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。不稳定部位为C-6位的羟基和C-4位的二甲胺基。在酸性条件下,C-6上的羟基和C-5α上氢发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物。在pH2-6条件下,C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化,生成差向异构体。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。在碱性条件下,C-6上的羟基形成氧负离子,向C-11发生分子内亲核进攻,经电子转移,C环破裂,生成无活性的具有内酯结构的异构体。(2)分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基,在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。四环素类抗生素能和钙离子形成黄色的络合物沉积在骨骼和牙齿上,小儿服用后会发生牙齿变黄色,孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此小儿和孕妇应慎用或禁用。

7.试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理,并举出两例药物。

结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基,因此在酸性条件下不稳定,易发生分子内的脱水环合。在酸性液中,C-6上的羟基与C-9的羰基形成半缩酮的羟基,再与C-8上氢消去一分子水,生成8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物。然后C-12上的羟基与C-8-C-9双键加成,进行分子内环合,生成

6,9,-9,12-螺旋酮。(2)①早期对红霉素的结构修饰主要是将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物目的是增加红霉素的稳定性和水溶性。红霉素乳糖醛酸盐、琥乙红霉素②后期主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。在红霉素在酸降解反应中,参与反应的基团有C-9酮,C-6羟基,C-12羟基和C-8氢,因此结构修饰主要在这些部位进行。罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素

8.氨基糖苷类抗生素有哪些共性为什么氨基糖甙类抗生素易产生耐药性(1)共同特点:①结构:含氨基糖,碱性多元醇②抗菌谱:广谱,对G-菌的作用强于G+③作用机制相似:抑制核糖体蛋白质的合成④副作用相同,听觉毒性,肾毒性⑤易产生耐药性。(2)一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶,使氨基糖苷类抗生素灭活。包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷乙酰转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶。这些酶的作用均使卡那霉素失去活性。

9.为什么红霉素口服后生物利用度极低

水溶性小,只能口服,但在胃酸中不稳定,易分解迅速失去活性。

合成抗菌药

1.什么是抗菌增效剂简述各类抗菌增效剂的作用原理,说明SMZ常和TMP 组成复方制剂使用的原因。

①抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。②磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶,在和磺胺药物一起合用时,对细菌的代谢途