细胞内质网应激和抗应激机制的分子调控

细胞内质网应激和抗应激机制的分子调控

细胞内质网（Endoplasmic reticulum, ER）是细胞内重要的蛋白质合成和修饰机构，同时也是钙离子储存和信号转导的重要场所。ER 引起的应激反应可以是由于

环境变化引起的内生性应激反应，也可以是由于疾病或药物引起的外源性应激反应。ER 应激反应在包括肿瘤、神经退行性疾病、免疫疾病等多种疾病的发生和发展中

发挥着重要作用。本文将介绍细胞内质网应激和抗应激机制的分子调控过程。

一、细胞内质网应激反应

由于内环境或药物干扰造成的 ER 负荷不断积累，可能会超出 ER 维持的正常

传递功能，导致 ER 应激反应的发生。 ER 应激反应通常表现为 ER 蛋白质折叠过

程的异常，称为 ER 蛋白质折叠应激（ER stress）。ER 蛋白质折叠应激被认为是

不同疾病的发生和发展的重要机制。

ER 蛋白质折叠应激的信号转导过程主要由三个不同的ER 膜跨越蛋白质参与。PERK（Protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase）是一种 ER 紧急响应激发蛋白。它有着双重酪氨酸激酶活性，可以翻译和启动蛋白质分解过程，从而控制蛋白质的合成和修饰。ATF6（Activating transcription factor 6）是一种转录因子，ER

应激会促使 ATF6 被膜蛋白酶剪切，形成一个活性的转录因子。IRE1（Inositol-requiring enzyme 1）也是一种跨越 ER 膜的激酶和核酸酶，IRE1 激活后可以启动UPR（unfolded protein response）信号通道，通过多种信号转导途径控制 RNA 序列和翻译的水平。

二、转录因子 X-盒结合蛋白1的功能和调控

在 ER 应激反应过程中，XBP1（X-box binding protein 1）是一个重要的转录因子。XBP1 也是 ER 应激反应响应元素（ERSE）的核心蛋白。XBP1 中 C-末端的部

位可被IRE1α 切割生成激活型转录因子，称为 XBP1s。ER 膜上的IRE1α 产生的内切割活性将导致 XBP1s 启动 ER 应激响应。

XBP1s 的表达被认为是ER 应激反应的重要响应因子，参与 ER 蛋白质的折叠、修饰和转运等生物过程。研究表明，XBP1s 对葡萄糖和脂质代谢有重要作用。

XBP1s 通过其可变剪切转录因子的活性来调控ER 应激响应中的相应信号通路。XBP1s 可以与其他转录因子共同调节 ER 质量控制和葡萄糖代谢。

三、抗应激信号通路

在ER 应激反应过程中，抗应激信号通路是细胞抵抗ER 应激的一种生理响应。抗应激信号通路主要由调节荷载信号和保持稳态信号两个不同的系统组成。

荷载信号靠近 ER 会与 ER 外部的集合蛋白相互作用，以监控 ER 内信号的传递。荷载信号包括热休克和分子伴侣蛋白，在 ER 应激反应中有着重要贡献。

保持稳态信号主要通过 ER 初始化信号通道，包括 XBP1s 、ATF6 和 PERK 信号。同时还有另一种途径，即利用ER 的钙离子调节过程，调节 ER 内钙信号的平

衡以及通过这种调节抑制 ER 应激的增加。

四、 ER 应激的药物治疗

在 ER 应激的治疗中，药物的发展是重要的一环。许多药物已经被发现可以治

疗不同的 ER 应激相关疾病。例如，lithocholic酸和4-草酸这两种药物可以通过抑

制 IRE1 和 ATF6 信号通道来改善糖尿病和肥胖症。同时，ataxantrone和DOX两种药物被认为通过抑制 NF-κB信号通道来治疗 ER 应激相关的肿瘤。

总的来说，ER 应激和抗应激的信号调控是一种复杂的生物过程。细胞内质网

应激反应对细胞准确地应对环境提供了一种强大的机制，同时细胞内环境能够调节许多细胞功能，维持自身生存。探讨ER 应激的分子调控通路及解决 ER 应激的药

物治疗策略，将有助于解决许多 ER 应激相关性疾病的治疗问题。