第12章卡托普利生产工艺原理

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第12章卡托普利生产工艺原理
路线6:
评价:此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。 通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基,避免了硫代乙酸的使用(环保)。 2S和2R差向异构体的混合物,不需要与有机碱成盐,直接通过重结晶便可得到 2S体的纯品,大幅度地简化了操作,总收率也有一定的提高。
第12章卡托普利生产工艺原理
第12章卡托普利生产工艺原理
路线4:
评价:路线中使用硫代乙酸,会产生2R异构体。同时,加成反应的收率 并不理想,和路线3相比无优势可言,工业化价值不大。
第12章卡托普利生产工艺原理
路线5:
评价:该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基,无需使用硫代乙酸,避免了 在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染,具有一定的使用价值。 但是,2R异构体仍然存在。
路线4:
评价:此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法,具有原料廉价、 操作简便、收率高等优点,是工业化生产的可行途径之一。
第12章卡托普利生产工艺原理
第三节 生产工艺原理及其过程
一、3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(12-5)的制备
1、工艺原理
O
O H+
S H
O
2、反应条件及其影响因素
OO
S
O H
路线2:
评价:此路线反应收率不理想,还未见实际应用的报道。
第12章卡托普利生产工艺原理
路线3:
优点:原料价廉易得,反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。 在工业生产中已得到广泛应用。 缺点:原料12-4需要硫化氢来制备,对环境造成一定的污染; 需要对12-7和12-8分离,才能继续下一步反应,而副产物12-8只能水解回收 L-脯氨酸。
肾素 Renin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II
肾上腺皮质释放
血管收缩 血压升高
醛固酮 Aldosterone 血容量增加
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin
血管舒张
ACE
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
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血压下降
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
第12章卡托普利生产工艺原理
硫代乙酸
路线2: O
S
SOCl2
HS
O
L-p-有机碱
OH
拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价:避免了L-脯氨酸单耗过大,同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较 廉价而且可回收套用,因而具有良好的经济效益,在工业生产中得到了 实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。
COOH
是人类使用合理药物设计方法研制成功的 第一个新药,在药物化学发展史上具有特殊 地位!
是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。
第12章卡托普利生产工艺原理
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen
二、含巯基的ACEI
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
替普罗肽 Teprotide
CH3 O HS CH2 CH C N
COOH
卡托普利 Captopril
O
CH3 O
CH3CS CH2 CH C N
CONHCHCOOH CH2C6H5
阿拉普利 Alacepril
第12章卡托普利生产工艺原理
第二节 合成工艺路线及其选择
一、先形成酰胺C-N键,后完成2S和2R构型化合物分离的路线 路线1:
评价:反应中引入了保护基,减少副反应发生的可能性,有利于得 到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤,使总收率降低。 该法适用于新药开发的基础性研究!
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S1 Zn++
S1'
S2'
H
R3 O
R2 O
O
NH CH C NH CH C N CH C
O
peptide inhibitor
O
R2 O
O
O C CH2 CH C N CH C O
carboxyalkylproline
R2 O
O
S CH2 CH C N CH C O
第12章卡托普利生产工艺原理Байду номын сангаас
mercaptoalkylproline
第12章 卡托普利的生产工艺原理
第12章卡托普利生产工艺原理

1
第1节 概述

2
第2节 合成工艺路线及其 选择
3
第3节 生产工艺原理及其 过程
4
第4节 原辅材料与三废治 理
第12章卡托普利生产工艺原理
第一节 概 述
一、简 介
H3C O HS CH2 C C N
H
卡托普利
卡托普利是美国Squibb公司研制开发 的第一个口服有效的血管紧张素转化 酶抑制剂类抗高血压药物。(ACEI)
第12章卡托普利生产工艺原理
路线3:
O S
SOCl2
HS
O
假单胞菌
OCH3
酶法拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价:酶法拆分技术,具有立体专一性强,反应条件温和,化学收率较高 产物光学纯度好,对环境的污染小等优点,是一个具有良好应用前景的卡托普利 的制备途径。
第12章卡托普利生产工艺原理
二、先制备2S构型的侧链,后形成酰胺碳-氮键的路线
路线1:
O
SOCl2
HO
OH
Cl
HOOC O
NaHS
Cl
N
O
L-脯氨酸
Cl
HOOC O
HS
N
评价:此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。 该方法选用手性化合物为原料,在构建化合物分子骨架之前就已经获得了 2S异构体,从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗;巯基的引入在整个路线的最后 一步进行,所用的试剂为硫氢化钠,无需使用硫化氢,减少了对环境的污染。 是工业生产卡托普利的重要方法之一。
(1)严格控制反应温度,防止副反应的发生。
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(2)反应物的配料比: 2-甲基丙烯酸:硫代乙酸= 1:1.3(摩尔比)
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二、3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯(12-6)的制备
1、工艺原理
2、反应条件及其影响因素
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