第12章 卡托普利的生产工艺原理

C O O H
是人类使用合理药物设计方法研制成功的 第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊 地位！
是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen 肾素 Renin Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I 血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
四、12-9的制备
两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明显的差别。 2R异构体的铵盐溶解度远高于2S异构体铵盐的溶解度。
2、反应条件及其影响因素
（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度。 在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小 或吸附杂质，造成产品质量的下降。 （2）如何评价和确保产品的纯度？ 测定样品的比旋光度和熔点。 反复重结晶，精制
第12章 卡托普利的生产工艺原理
内 容
1
第1节 概述
2
第2节 合成工艺路线及其 选择
3
第3节 生产工艺原理及其 过程
4
第4节 原辅材料与三废治 理
第一节 概 述
一、简 介
H C O 3 H S C H 2 C C N H
卡托普利 卡托普利是美国Squibb公司研制开发 的第一个口服有效的血管紧张素转化 酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）
五、12-10的制备
讨论：1. 反应中为何不使用强酸（HCl, H3PO4等），而使用硫酸氢钾？？ 2. 产品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？？ (乙酸乙酯反复萃取)
六、卡托普利的制备
1、工艺原理
2、反应条件及其影响因素 （1）反应中以5mol/L的氨水代替强碱，为什么？？ 强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开C-S键而不影响C-N键。 （2）反应中不断有巯基生成，易被空气氧化，如何避免？？
1、工艺原理
2、反应条件及其影响因素
（1）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响 选用SOCl2作氯化剂反应收率较高，其沸点低，回收方便，反 应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。
（2） 该反应需控制温度在20-30度之间，搅拌反应36h，收率可达到90%以上。反应温度 过高，可导致副反应的发生。 讨论：可能会产生哪些副产物呢？？？ （3）整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解。
第三节 生产工艺原理及其过程
一、3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（12-5）的制备
1、工艺原理
O O H + O S H O S O O H
2、反应条件及其影响因素
（1）严格控制反应温度，防止副反应的发生。
（2）反应物的配料比： 2-甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(摩尔比)
二、3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制备
O
O
O
O
假单胞菌
S OCH3
酶法拆分
SOCl2
O O
S
OH
L-脯氨酸
Cl
水解
S COOH O
HS
N
评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高 产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利 的制备途径。
路线4：
评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、 操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。
讨论：反应机理如何分析？？？
2、反应条件及其影响因素
（1）反应中盐酸要求过量？？ HCl过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出。 （2）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？？
醋酸酐容易分解。
（3）在上述硫化反应中，加入吡啶做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率， 为什么？？ 吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易 受到HS-的进攻。
路线4：
评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体。同时，加成反应的收率 并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大。
路线5：
评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了 在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。 但是，2R异构体仍然存在。
路线6：
硫代乙酸
路线2：
O
O
O
O
L-p-有机碱
S OH
拆分
O O
S
OH
Hale Waihona Puke Baidu
SOCl2
L-脯氨酸
Cl
水解
S COOH O
HS
N
评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较 廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了 实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。
路线3：
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II
肾上腺皮质释放
血管收缩 血压升高
醛固酮 Aldosterone
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin ACE Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
血容量增加
血管舒张 血压下降
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
S1 Zn R3 NH CH O C NH
++
S1 ' H R2 CH O C
S2 '
O N CH C O
peptide inhibitor
O O C
R2 CH2 CH
O C N CH C
卡托普利 Captopril
CONHCHCOOH CH2C6H5
阿拉普利 Alacepril
第二节 合成工艺路线及其选择
一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线
路线1：
评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得 到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。 该法适用于新药开发的基础性研究！
路线1：
O O
H O
O H
S O C l2
C l C l
L -脯 氨 酸
H O O C O O
H O O C
C l
N
N a H S
H S
N
评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。 该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了 2S异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后 一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。 是工业生产卡托普利的重要方法之一。
二、卡托普利氧化物杂质的还原
1、工艺原理
C O O H O H S N C O O H O N H O O CO S S N
O 2
2、工艺条件及其影响因素 （1）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以 纯化。 （2）当氧化物杂质含量在3%以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键 形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。
三、12-7和12-8的制备
2、反应条件及其影响因素 （1）反应温度控制在2-5℃，pH值为7-7.5. 如果温度和pH控制不当，12-6中酰氯会水解成羧酸钠 乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠。 产物12-7和12-8在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定。 （2）用三乙胺来代替氢氧化钠，可以防止产物和反应物的水解。 原料成本上升，后处理复杂，工业化价值 不大。
O
carboxyalkylproline
O
R2 S CH2 CH
O C N CH C
O
mercaptoalkylproline
O
二、含巯基的ACEI
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 替普罗肽 Teprotide
CH3 O HS CH2 O CH3CS CH2 CH C N CH3 O CH C N COOH
路线2：
评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。
路线3：
优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。 在工业生产中已得到广泛应用。 缺点：原料12-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染； 需要对12-7和12-8分离，才能继续下一步反应，而副产物12-8只能水解回收 L-脯氨酸。
评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。 通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）。 2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到 2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。
二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线
C O O H O N H O O CO S S N Z n H S H S O 2 4
C O O H O N
Thank You！
由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝。 同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。
（3）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？？ 滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应。
第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理
一、原料硫代乙酸的制备
1、工艺原理