第三章 化学结构与药物代谢-1

一、葡萄糖醛酸的轭合
OH
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成的 轭合产物含有可解离的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出 体外。
具有羟基、氨基、羧基和巯基等的药物或生物转化代谢物与肝提供 的活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA,I)缩合，分别形成O-葡萄糖苷 酸、N-葡萄糖苷酸和S-葡萄糖苷酸、C-葡萄糖苷酸。
HN N H O
OH
C4H9 O N N
O
保泰松
OH
羟基保泰松 抗炎作用更强 毒副作用更小
含强吸电子取代基的芳环药物，则不发生芳环的氧化代谢。
Cl N Cl 可乐定
N N H HOOC SO2N(CH2CH2CH3)2
丙磺舒
降压药
痛风、风湿
苯并芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物极易和蛋白质中的亲核 基团共价结合，产生致癌的毒性
NH2 N O O N O OH OH N HO S O PO O HO N
PAPS
二、硫酸酯化轭合
酚、醇、胺及多糖等经代谢结合，形成硫酸酯和氨基磺酸酯。硫 酸酯化轭合反应类型及典型药物
二、硫酸酯化轭合
在硫酸轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能 生成稳定底硫酸轭合物
OH HO HO HN
支气管扩张 药沙丁醇胺
N-脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增大，因此扩散通过细胞膜的 速度降低，和受体的作用减小，药物的生物活性下降。如利多卡因进入中 枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血-脑屏障，而产生中枢神 经系统的毒副作用。 胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物。
OH H HC C CH3 NHR OCH3
第四节 第II相的生物转化
第II相生物转化(Phase II),又称轭合反应——将第一相中药物 产生的极性基团与体内的内源性成分（如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸 或谷胱甘肽），经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外 的结合物。
活化 内源性小分子
药物或第一相代谢物 转化酶
代谢结合物
COOH H O H OH H H OH OH H
一、葡萄糖醛酸的轭合 1) O-葡萄糖醛酸苷化
一、葡萄糖醛酸的轭合
2) N-葡萄糖醛酸苷化
二、硫酸酯化轭合
药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不如葡 萄糖醛酸苷化结合那样普遍，硫酸酯化后产物水溶性增加， 毒性降低，易排出体外 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活 化型的硫酸化剂腺苷单磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基， 是底物形成硫酸酯
H N R OH N R' R OX N R' R Y -
R'
X+
H B+ -OXR N H Y R' :B R
H N
R'
Y
（四）含氧化合物的氧化
主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷 基化反应。
OH R O CHR'
R O CH2R'
ROH + R'CHO
O-脱烷基化反应的速度与烷基链长度和分支有关，链越长，分支越 多，脱烷基化速度越慢。药物分子中含有一个以上醚基时，通常只有 一个醚基发生氧化O－脱烷基化反应。
（五）含硫化合物的氧化
含硫原子的药物相对较少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应： 氧化S-脱烷基，氧化脱硫和S-的氧化。
RSCH 3 S R C R' R S R'
RSCH 2OH SO R C R' O R S R'
RSH SO2 R C R' O R S R' O
பைடு நூலகம்
氧化S-脱烷基 O R C R' 氧化脱硫 S-的氧化
三、氨基酸轭合
氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要轭合反应。 氨基酸轭合：芳基脂肪酸(如苯乙酸)、芳基和杂环羧酸(如烟酸)， 在辅酶A上的SH基(CoASH)参与下，先形成活化型酸，再与氨基酸(甘氨 酸最常见)结合。
R' O R OH ATP PPi R O CoASH AMP AMP H2N RCOSCoA COOH R O HN R' COOH
R NHOH
R NH2
硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟 胺所致。
（三）偶氮基的还原
在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原 酶的催化下进行的。
+ Ar'NH2
Ar N N Ar'
Ar NH NH Ar'
ArNH2
COOH NHSO2 N N N OH N NHSO2 NH2 + H2N
第二节 药物代谢的酶 二、还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、脱氧 反应和加氢反应）的酶系。
使药物结构中（1）羰基转变为羟基；（2）含氮化合物还原成胺类。 氧化-还原酶（如CYP-450酶）； 醛-酮还原酶（需NADPH或NADH作为辅酶）； 谷胱甘肽酶； 醌还原酶。
第二节 药物代谢的酶 三、过氧化物酶和其它单加氧酶
O 苯并芘
HO OH RNA NH HO HO
O
HO OH
OH
2.含烯烃和炔烃药物的代谢
（1）烯烃药物
HO 环氧化物酶 N CONH2 代谢活化产物 N CONH2 OH
O CYP450 N CONH2 卡马西平（抗癫痫药物）
黄曲霉素B1
O H O H O O O OCH3 黄曲霉素B1 O O O 致癌 O O H O DNA HO OCH3 O O
3.其它结构类型碳原子的氧化
杂原子相邻碳原子上发生氧化
R X CH2R'
OH R X CHR' X=NR'',O,S
O R X C R' O H C R'
R XH
（三）含氮化合物的氧化
N-脱烷基化和脱氮反应(与氮相连的碳上应有氢原子） 含氮药物的氧化代谢 N-氧化反应
N C H
.. H
N C H
H3CO
R = CH(CH3)2（N-异丙甲氧明） R = H（甲氧明，引起血压升高）
2.N-氧化反应 主要是叔胺和含氮芳杂环能生成稳定的N－氧化物
H N N NH
ONH 2 N+
H N
NH2 NH
2.N-氧化反应
芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟胺会在体内反应生成乙酸 酯或硫酸酯。由于乙酸酯基或硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形 成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键， 产生毒副作用。
第二相生物转化(Phase II),又称轭合反应
第二节 药物代谢的酶 一、细胞色素P-450酶系
二、还原酶系
三、过氧化物酶和其它单加氧酶 四、水解酶系
第二节 药物代谢的酶 一、细胞色素P-450酶系
CYP-450是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶，需NADPH和分子氧共同参与， 主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和加氧 反应）。 活化分子氧，烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯 的环氧化……
RNH2 + R1COOH
四、水解反应
体内酯酶的水解有时具有一定的选择性，有的水解脂 肪族酯基，有的只水解芳香羧酸酯
酯的水解受立体位阻的影响，立体位阻的存在使水解 速度降低，有时不能水解
体内酯酶和酰胺酶的水解有立体专一性
O HN H 3C H N CH3
局麻药丙胺卡因在体内只有 R-(-)-异构体被水解
COOH OH
抗溃疡性结肠炎药物 柳氮磺吡啶
三、脱卤素反应
在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身 麻醉剂、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤 代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在代谢过程中，卤代 烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒 性。
第三章 化学结构与药物代谢
治疗疾病 药物 吸收、分布、排泄和代谢
药物代谢——在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子， 再通过人体的正常系统排出体外。
有效药物转变为低效或无效的代谢物 药物代谢 无效结构转变成有效结构
机体
可能 毒副作用的产物
药物代谢可分为两相：
第一相生物转化(Phase I)——官能团化反应
-
R H H H O H
R
O
OH
R 环氧化物酶 R R H2O OH H H O 谷胱甘肽 s-转移酶 GSH 生物大分子 亲核基团X SG R OH X 如与DNA，RNA中X反应，生 物大分子失活，产生毒性。 OH
R OH
氧化代谢通常发生在立体位阻较小的部位
HN O N H O 苯妥英（抗惊撅药） C4H9 O N N O O
CYP-450 H C CH2 CYP-450 H C . CH2 CYP-450
OH CH CH2 H C + CH2 CYP-450 C C
长链烷烃的ω和ω-1氧化
n C3H7 n C3 H7 CH3CH2CH2 C H COONa OH CH3CHCH2 n C3H7 C H COONa HOCH2CH2CH2 C H COONa HOOCCH2 CH2
氧化脱卤素反应是卤代烃的常见代谢途径：经P-450氧 化生成偕卤醇，然后再消除氢卤酸得到羰基化合物
NHCOCHCl2 O2N CHCH CH2OH OH O2N O NHCOCCl CHCH CH2OH OH O2N 蛋白质 NHCOCCl2 CHCH CH2OH OH
氯霉素
三、脱卤素反应
还原脱卤素反应主要在多卤取代烃中：经单电子转移还 原得自由基离子，然后脱去一个卤素，生成自由基。该自 由基可从体内得到一个质子得还原产物，或接受一个电子 形成炭负离子，可转化为卡宾和烯烃，或和氧分子反应生 成过氧自由基。
过氧化物酶——以过氧化物作为氧的来源，通常对杂原子进行氧化。 黄素单加氧酶（FMO）——催化含N和S杂原子进行氧化。 多巴胺β -羟化酶
第二节 药物代谢的酶
四、水解酶 水解酶——水解酯和酰胺类药物。大多存在于血浆、肝、肾和肠中。 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。
酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解，与酸碱催化水解相似。一般比酯 的水解更慢。酰胺的水解也明显受空间效应和电性效应的影响。
第三节 第I相的生物转化
氧化反应 还原反应
脱卤素反应
水解反应
第三节 第I相的生物转化
一、氧化反应
药物 CYP-450酶系 单加氧酶 过氧化物酶
失去电子、脱氢反应和加氧反应
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化
1．含芳环药物的代谢
主要代谢途径， 反应符合芳环亲 电取代反应的原理 R 重排 +
n C3H7 C H COONa
2．和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
当烷基碳原子与sp2碳原子相邻时，由于受到sp2碳原子的作用，
使其活性增加，在CYP－450酶系作用下，易发生氧化生成羟基化合物
CH3
CH2OH
COOH
SO2NHCONHC 4H9 甲苯磺丁脲（降血糖）
SO2NHCONHC 4H9
SO2NHCONHC 4H9
H2N HN
H N
dR N + N O O
O
OCH3
（2）炔烃药物
酶 R C C H R C C H 酶
R C C . H O 酶 R C . C H O 酶
酶
O R C CH2 N 卟 啉 H R C C O
去活化
RCH2COOH RCH2CONH 蛋白质
酶
（二）饱和碳原子的氧化 1．含脂环和非脂环结构药物的氧化
H+ CYP-450 . CCl4 CCl4 . CCl3 eO2
CHCl3 :CCl3 Cl3C O O .
四、水解反应
水解反应是酯类和酰胺类药物在体内的主要代谢途径
ROOCR 1 RONO2 ROSO3H RNHOOCR 1 ROH + ROH + ROH + R1COOH HNO3 H2SO4
H H3COC SO2NHCONH H3C
降血糖药醋磺己脲
二、还原反应
（二）硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系消化道细菌硝基还 原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是多步骤过程，其间经历 亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞 毒。
R NO2
R NO
.. .
OH N C H
O NH +
O H N C H
1．N-脱烷基化和脱氮反应
实质是C－N键的断裂a－H原子被氧化为羟基，生成的a-羟 胺不稳定发生自动裂解
R CH R' NH2 R C O + R' NH4+
胺类药物的脱N-烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。
1．N-脱烷基化和脱氮反应
（六）醇和醛的氧化
醇或醛脱氢酶
乙醇、甲醇中毒机理
在实际中，几乎没有含醛基药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成 醛，成为药物产生毒性的根源。
二、还原反应
（一）羰基的还原 脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成 一个手性羟基，主要是S-构型。还原酶有立体选择性。
OH C SO 2NHCONH