房间隔缺损与卵圆孔未闭封堵术后封堵器血栓形成研究现状与进展_张志宏

Chin J Hemorh.2008;18(1)

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房间隔缺损（ａｔｒｉａｌ　ｓｅｐｔａｌ　ｄｅｆｅｃｔ，ＡＳＤ）与卵圆孔未闭（ｐａｔｅｎｔ　ｆｏｒａｍｅｎ　ｏｖａｌｅ，ＰＦＯ）是临床常见的两种先天性心脏发育畸形。近年来，由于心导管技术进步和封堵器材料改善，对有适应证的ＡＳＤ／ＰＦＯ，介入封堵已逐渐取代开胸手术成为临床首选。但随着ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术的广泛开展，术后出凝血并发症问题已引起关注，本文对封堵器血栓形成研究及进展作一综述。１ 封堵器血栓形成的概念

封堵器血栓形成的诊断主要依赖于超声心动图，尤其是经食道超声（ｔｒａｎｓｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ，ＴＥＥ）。一般是指ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术后封堵器表面新出现的非平面结构的回声异常沉积物，该结构在血流冲击下可有部分活动［１］。２ 封堵器血栓形成的发生率及危害

迄今，应用于临床的各种类型封堵器均有血栓形成报道。Ｋｒｕｍｓｄｏｒｆ等［２］统计１，０００例ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术后６个月内血栓总的发生率为２％，其中７０％在术后４周内发现，不同类型的封堵器血栓发生率分别为：ＣａｒｄｉｏＳＥＡＬ７．１％，ＳｔａｒＦＬＥＸ５．７％，ＰＦＯ－Ｓｔａｒ　６．６％，ＡＳＤＯＳ　３．６％，Ｈｅｌｅｘ　０．８％。Ａｍｐｌａｔｚｅｒ封堵器是目前临床最常用的封堵器，尽管尚未见具体统计数据，但也有血栓形成的报道［１］。Ａｍｐｌａｔｚｅｒ封堵器由直径０．００４￣０．００７５英寸镍钛合金丝编织成双面伞和连接腰部，内部填充三层绦纶片。近年来国内开发的封堵器材料和结构都与Ａｍｐｌａｔｚｅｒ封堵器相近，封堵操作及术后用药与Ａｍｐｌａｔｚｅｒ封堵器均一致。

封堵器血栓形成的危害在于脱落潜在风险，如血栓持续增大而不得不接受开胸手术取出封堵器［２，３］，而血栓脱落则可能导致血管栓塞事件，Ｗａｎｇ等［３］

及Ｃｈｅｓｓａ等［４］

曾分别报道ＡＳＤ封堵术后发生下肢血管栓塞。Ｒａｇｈｕ等［５］报道一例２９岁年轻女性在ＡＳＤ封堵术后２年因封堵器血栓脱落导致脑栓塞。

房间隔缺损与卵圆孔未闭封堵术后封堵器血栓形成研究现状

与进展

张志宏 综述，覃　军＊ 审校

（第三军医大学附属新桥医院全军心血管病研究所，重庆 ４０００３７）

关键词：房间隔缺损；卵圆孔未闭；封堵术；封堵器；血栓形成　

中图法分类号：Ｒ５４１．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－８８１Ｘ（２００８）０１－０１６６－０３

３ 封堵器血栓形成的机制

一定程度的纤维蛋白、血浆蛋白及血细胞等血液成分沉着是封堵器植入后必然的反应过程，但这与封堵器血栓形成的关系尚不清楚。动物实验研究显示，血液成分沉着不仅参与缺损处封堵，还与封堵器内皮化过程密切相关。封堵器植入后血液受阻于缺损处绦纶片，出现纤维蛋白为主的混合物沉着，继而周围纤维组织逐渐长入和包埋封堵器，内皮细胞从封堵器与周围心房壁接触位置开始贴壁生长、爬行扩展，最终在封堵器表面形成光滑的内皮细胞层，整个过程需３个月左右完成，该过程又称为封堵器内皮化，其重要意义在于避免血液直接接触封堵器，防止血栓在粗糙的封堵器表面形成和增大。

有资料显示，封堵器植入后血栓发生率与所选用的封堵器类型有关，Ａｍｐｌａｔｚｅｒ封堵器与ＣａｒｄｉｏＳＥＡＬ、ＳｔａｒＦＬＥＸ、ＰＦＯ－Ｓｔａｒ等封堵器相比，封堵术后４周末封堵器血栓发生率差异显著［２］。猜测裸露的金属臂可能增加血栓形成的风险，Ｂｒａｕｎ等［６］发现，第一代和第二代ＰＦＯ－Ｓｔａｒ封堵器由于镍金属臂裸露在外，封堵ＰＦＯ后ＴＥＥ观察到部分患者封堵器上粘附有血栓样结构；第三代ＰＦＯ－Ｓｔａｒ封堵器对镍金属臂行包埋处理，再行封堵ＰＦＯ后ＴＥＥ未再检出血栓。此外，有研究认为合并心房颤动或房间隔膨出瘤是封堵术后封堵器血栓形成显著性危险预测因素，而患者年龄、性别、术后预防性抗生素用药品种、术后存在残余分流及装置断裂、甚至术前合并凝血机能异常或冠心病、糖尿病、高血压等疾病均未发现与封堵器血栓形成有显著相关关系［２］。然而，不同类型的封堵器血栓形成为何差异显著迄今仍无合理解释。

４ 预防封堵器血栓形成现状

预防封堵器血栓形成主要包括两部分内容。一是及早发现血栓形成；二是封堵术后预防性用药。

收稿日期：２００７－１２－０７ 作者简介：张志宏（１９７７－），男，江苏连云港人，硕士研究生。 ＊通讯作者

中国血液流变学杂志．2008;18(1)１６７

４．１定期超声检查

由于普通经胸超声在成人常不能敏感地检测出封堵器血栓形成，而ＴＥＥ发现封堵器血栓形成多数发生于封堵术后４周内，因此ＴＥＥ是封堵术后重要随访内容。Ｋｒｕｍｓｄｏｒｆ等［２］认为经胸超声对儿童患者随访已足够。对成人患者，无论超声声窗条件，应常规进行ＴＥＥ检查，分别在术后４周、６个月、１２个月进行。Ｍｏｏｒｅ等［７］提出封堵术后超声检查应个体化，经胸超声监测对绝大多数儿童及声窗条件较好的成人是足够的，而对声窗条件不佳、使用血栓发生率高的封堵器以及血栓形成高风险的成人患者应行ＴＥＥ随访。目前国内对ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术后是否需要常规行ＴＥＥ检查尚无一致认识。４．２预防性用药

血小板活化和凝血酶原激活是血栓形成中两个关键环节，预防血栓形成也主要是针对这两个环节，即抗血小板治疗和抗凝血酶治疗。

迄今，临床在ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术后预防封堵器血栓形成具体用药方案上仍有分歧。早期使用血栓发生率高的封堵器如Ｒａｓｈｋｉｎｄ　和ＡＳＤＯＳ等，封堵术后一般给予口服抗凝血酶药华法林，维持国际标准化比值（ＩＮＲ）在２￣３［２］。一份随访资料显示，封堵术后口服华法林，调节国际标准化比值在３．０￣４．５，２２例ＡＳＤ／ＰＦＯ以ＡＳＤＯＳ封堵器封堵后４周内ＴＥＥ发现封堵器血栓形成６例　［８］。对于Ａｍｐｌａｔｚｅｒ封堵器，由于目前还没有确定封堵器血栓形成的高风险患者标准［４］，多不使用抗凝血酶药，而是在ＡＳＤ封堵术前即开始口服抗血小板聚集药阿司匹林，但这种做法并无生物学依据，也缺乏循证医学证据支持。即使口服抗血小板聚集药，具体实施方案上仍有所区别，既有单独口服阿司匹林３￣５ｍｇ／ｋｇ／ｄ至术后３￣６个月［９］，也有先以阿司匹林（３￣５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）联合氯吡格雷（７５ｍｇ／ｄ）口服６￣８周甚至更长时间，再单独口服阿司匹林（３￣５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）至术后６个月［３，４］。对ＰＦＯ患者，推荐封堵术后阿司匹林联合氯吡格雷口服共６个月［２］。迄今为止，尚无前瞻性试验证明抗凝血酶和抗血小板哪种方案更理想，一份样本量达１，０００例ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术资料回顾显示，９８０例无血栓形成患者中有１０％（９５例）接受华法林治疗，５１％（５０５例）接受阿司匹林治疗，３９％（３８０例）接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗；２０例血栓形成患者中，１５％（３例）口服华法林，３０％（６例）口服阿司匹林，５５％（１１例）口服阿司匹林和氯吡格雷，校正数据后不同方案血栓发生率差异无统计学意义　［２］。由于该研究为回顾性质，使用的封堵器类型不尽相同，在研究早期封堵术后使用鱼精蛋白中和肝素，后期则没有，故而得出的结论有待验证。

国内在ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术后预防血栓形成用药方案上意见也不一致。早期戴汝平等［１０］、张玉顺等［１１］分别提出封堵术后继续肝素化（１００ＩＵ／ｋｇ）抗凝２４ｈ，同时口服阿司匹林（２￣４ｍｇ／ｋｇ／ｄ）连续３个月，也有建议将阿司匹林延长至术后６个月［１２］；秦永文等［１３］提倡封堵术后延长抗凝持续时间，术后持续使用肝素（５０￣１００Ｕ／ｋｇ）或低分子肝素（１ｍｇ／ｋｇ）皮下注射，２次／ｄ，共３￣５ｄ，同时口服阿司匹林（３￣５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）共６个月，对直径３０ｍｍ或以上的封堵器，改阿司匹林为口服华法林连续用药３个月或半年；杨荣等［１４］的方案为术前２ｄ起口服阿司匹林直至术后３￣６个月，对封堵器直径３０ｍｍ或以上患者，术后给予低分子肝素共３ｄ，并加服噻氯吡啶共１个月。２００４年中华儿科杂志编辑委员会和中华医学杂志英文版编辑委员会联合发表了《先天性心脏病经导管介入治疗指南》［１５］，推荐ＡＳＤ封堵术后肝素抗凝２４ｈ，按小儿３￣５ｍｇ／ｋｇ／ｄ及成人３ｍｇ／ｋｇ／ｄ口服阿司匹林６个月；对封堵器直径＞３０ｍｍ成人可酌情加服氯吡格雷７５ｍｇ／ｄ。直到现在，国内在ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术后预防血栓形成用药仍然存在较大差异，而且也未见封堵术后各种用药方案比较报道。

５ 进展

造成ＡＳＤ／ＰＦＯ封堵术后临床用药分歧的根本原因与对封堵器植入后局部凝血机能变化规律仍不清楚有关。封堵器植入心腔后，随访监测局部凝血机能变化难以实现，而通过监测外周静脉血凝血机能变化可以在一定程度上反映封堵术后局部凝血机能变化。Ｊｏｓｅｐ等［１６］抽取肘静脉血检测接受Ａｍｐｌａｔｚｅｒ封堵器治疗的ＡＳＤ患者血小板活化和凝血酶原激活指标。共检测１４例窦性心律成人ＡＳＤ患者，所有患者均在术后２４ｈ内皮下注射低分子肝素２次（每次１ｍｇ／ｋｇ），手术当日起口服阿司匹林　１２５ｍｇ／ｄ至术后６个月。研究发现封堵术后反映凝血酶原激活指标凝血酶原片段在术后第１ｄ开始升高，第７ｄ达高峰，随后逐渐下降，术后第３０ｄ仍较术前高３０％，术后第９０ｄ完全恢复到术前水平；而反映血小板活化指标Ｐ－选择素阳性血小板比率在上述观察期内无显著改变。据此认为，ＡＳＤ封堵器植入后３个月内凝血酶原激活具有重要作用，而同期血小板并无显著活化，进而提出ＡＳＤ封堵术后抗凝血酶治疗１个月可能比目前口服阿司匹林６个月更合适。但目前尚未见使用同类型封堵器封堵术后抗凝血酶和抗血小板方案的平行对照研究。

封堵成功后周围心内膜最终将完全包埋封堵器，故封堵器没有必要长期存留于体内。近年来，生物可降解材料特殊性质为人所瞩目。肠胶原　（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｌａｙｅｒ，ＩＣＬ）是从猪肠黏膜下层提取出来的高度纯化的Ⅰ型生物工程胶原，移植入宿主体内能逐渐降解吸收。２００３年，Ｊｕｘ等［１７］尝试以ＩＣＬ取代传统ＣａｒｄｉｏＳＥＡＬ封堵器聚酯纤维片，用这种改进后的封堵器封堵小羊ＡＳＤ模型，意外发现封堵术后２周封堵器即完全内皮化，随访至术后３个月，开始显示轻微分离倾向，此后逐渐被吸收。该研究初步表明ＩＣＬ替代涤纶可以更快实现封堵器内皮化，降低血栓形成风险，减少宿主免疫反应。２００６年又报道ＩＣＬ补片经肝素涂层处理后，进一步降低了封堵器血栓形成风险，并且在封堵术２年后完全为自体组织所代替［１８］。可以预见，一但确认该类型封堵器能安全应用于临床，将不仅大大改善目前预防封堵器血栓形成用药方案的混乱，而且杜绝了异物长期存留体内风险。

参考文献

［１］ Ａｃａｒ　Ｐ，Ａｇｇｏｕｎ　Ｙ，Ａｂｄｅｌ－Ｍａｓｓｉｈ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｍａｇｅｓ　ｉｎ　ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｒｏｍｂｕｓ　ａｆｔｅｒ　ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ　ｃｌｏｓｕｒｅ　ｏｆ　ＡＳＤ　ｗｉｔｈ　ａｎＡｍｐｌａｔｚｅｒ　ｓｅｐｔａｌ　ｏｃｃｌｕｄｅｒ　ａｓｓｅｓｓｅｄ　ｂｙ　ｔｈｒｅｅ　ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ　ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ，２００２，８８：５２．［２］ Ｋｒｕｍｓｄｏｒｆ　Ｕ，Ｏｓｔｅｒｍａｙｅｒ　Ｓ，Ｂｉｌｌｉｎｇｅｒ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ｔｈｒｏｍｂｕｓ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｎ　ａｔｒｉａｌ　ｓｅｐｔａｌ　ｄｅｆｅｃｔａｎｄ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｆｏｒａｍｅｎ　ｏｖａｌｅ　ｃｌｏｓｕｒｅ　ｄｅｖｉｃｅｓ　ｉｎ　１，０００　ｃｏｎｓｅｃｕ－