第五章-精神神经疾病治疗药

多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，
也必然损伤运动功能，出现运动功能障碍的锥体外系症 候群。早期药物常有这种副作用，称为经典抗精神失常
药。
锥体外系症候群：急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性
收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地 动作；震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、 记忆功能的明显损伤。
盐酸氟西汀的一对对映体 的药效及半衰期都是不同 的 , 其 中 (R)- 盐 酸 氟 西 汀 的 主要功效是治疗抑郁症， 且半衰期较短，这将使药 物转化快速进行，从而消 除药物间的相互作用，减 轻盐酸氟西汀的副作用； 而(S)-盐酸氟西汀能起到预 防偏头痛的作用,但半衰期 较长。
氟伏沙明(Fluvoxamine)及氯伏沙明(Clovoxamine)
吩噻嗪类药物与受体的作用方式
按照药物的作用方式，把多巴胺受体分为A、B、C三个部分，多巴胺与受体之间 的相互作用也有A、B、C三个部分 B部分的立体专属性最高，C部分次之，A部分立体专属性最小 B部分必须由三个成直链的碳原子组成，若将直链变为支链，药物与多巴胺的B 部分不匹配，抗精神病活性明显下降 C部分即吩噻嗪环部分和受体表面作用的重要部分，吩噻嗪环结构是沿N-S轴折 叠的，且分子与受体是沿N-S轴发生作用。取代基原离受体表面，故立体影响较 小，2位取代基为吸电子基使N原子核S原子的电子密度降低，利于其和受体的相 互作用
10位氮原子上的取代基是含N的碱性基团，常为叔胺，可为脂肪叔胺基 (如 二甲氨基) ，也可为氮杂环，以哌嗪取代的侧链作用最强 10位氮原子到侧链氮原子的距离相隔3个直链碳原子时作用最强 修饰侧链制备前药可延长作用时间，如庚氟奋乃静和葵氟奋乃静就是利用其 侧链上的伯醇基，制备成长链脂肪酸酯在体内缓慢释放福奋乃静
（二）非选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂
盐酸阿米替林
抑制NE和5-HT重摄取，适用于各种抑郁症的治 疗，尤其对内因性精神抑郁症的疗效好。
阿米替林的代谢途径
（三）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂
作用机制：选择性5-羟色胺摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的 重摄取，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟 色胺引起的神经递质活性。
S,S构型活性最强，作为药用形式。 对心脏传导作用无影响，适合老年人使用 可预防抑郁症早期发作的复发。
舍曲林的1S-cis (+) 异构体具有抗抑郁活性，为强效的特异性的5-HT吸收抑 制剂。其(-)异构体的活性要比(+)异构体小好几倍。与其他抗抑郁药相比， 舍曲林的抑制程度强，通过干扰5-HT的重摄取，可预防抑郁症早期发作的 复发。舍曲林由于不会改变心脏的传导的作用，所以适合老年人使用。其 半衰期在22～36小时，它的代谢产物N-去甲舍曲林的药理作用低于舍曲林， 是其1/20，但半衰期长达62～104小时。舍曲林治疗抑郁症的效果显著，如 果继续服用，可以预防抑郁症复发.
地文拉法辛是文拉法辛的O-去甲基代谢产物，亦可阻断5-HT
及NA的再摄取，比传统抗抑郁药对5-HT的选择性吸收抑制效果好， 其抗抑郁效果与文拉法辛相似，可用于治疗重性抑郁症。
度洛西汀（Duloxetine）
治疗严重抑郁性疾病，是一种强效的选择性5-HT和NE双重重摄 取抑制剂，对二者都有高度亲和力，用于治疗各种抑郁症。此外， 度洛西汀还可用于糖尿病外围的神经性疼痛，起效快，具有较高 的有效性与安全性，对于缓解糖尿病伴随抑郁症疼痛的躯体症状 特别有效。
氯氮平的合成路线
5-HT2/D2受体平衡拮抗剂—利培酮
拼合设计而成，选择性5-HT2拮抗剂利坦色林中噻唑并嘧啶用生物电子等排体哌 啶并嘧啶酮替代，药物分子中的1,2-苯并噁唑相当于强效的D2拮抗剂氟哌啶醇中 的对氟苯基哌啶片段。 拼合药物独特之处在于，是高选择性的5-HT2/D2受体平衡拮抗剂，疗效高而锥 体外系不良反应很少。
（三）新发展的抗抑郁药
1. 去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抑制剂
米氮平 (Mirtazapine)
目前唯一的NaSSA抗抑郁药，同时也代表着抗抑郁药的最新进展。米氮平 是新型的抗抑郁药，其作用机制是对中枢突触前膜α2肾上腺素受体进行拮 抗作用，通过阻断α2自受体，使NA释放的抑制作用减弱，NA释放增加， 突触后神经元产生兴奋；同时拮抗α2异受体，使5-HT释放的抑制作用减弱， 导致5-HT释放增加；同时由于NA的释放增加通过阻滞肾上腺素能α2受体， 增强NA及5-HT的释放。
第二节 非经典的抗精神病药 (Antipsychotic Drugs)
非经典的抗精神病药物：既能拮抗D2受体，又能拮抗5-HT2受体，即通 过两个神经系统的相互作用降低椎体外系副作用的药物。
氯氮平是第一个非经典的抗精神病药物，随后受其研究思路启示相继开发 了许多非经典的抗精神病药物，如利培酮、喹硫平、阿立哌唑等。
氯丙嗪的合成
奋乃静
治疗慢性精神分裂症、狂躁症、 焦虑症及精神失常作用，有镇吐 作用。 副作用：严重的锥体外系副作用
葵氟奋乃静
前药，在体内水解释放出氟奋乃静 产生作用，作用时间比氟奋乃静长 9~20倍。 治疗精神分裂症，注射一次维持作 用2-3周
硫杂蒽类
由于硫杂蒽衍生物的母核与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。 若2位取代基与侧链在同侧，称为顺式 (cis-) 异构体，是Z型。2位 取代基与侧链在异侧，称为反式 (trans-) 异构体，是E型。在硫杂 蒽类抗精神病药物中，顺式体的抗精神病活性大于反式体。如：氯 普噻吨等。
第三节 抗抑郁药 (Antidepressive Drugs)
缺 乏 正 常 的 5- 羟 色 胺 和 去甲肾上腺素可致精神 失常。去甲肾上腺素功 能亢进表现为躁狂症， 低下时表现为抑郁症。
抗抑郁药和抗躁狂药是通过调节脑内去甲肾上腺素的过少或过多以及 提高5-羟色胺的含量达到治疗效果
单胺氧化酶抑制剂
丁酰苯类及其类似物
在研究镇痛药哌替啶衍生物过程中，将哌啶N原子上取代基由甲基 换为丙酰基时，阵痛作用下降，但用丙酰苯基取代时除具有吗啡样 活性外还有类似氯丙嗪的作用。此外，将丙基延长为丁基后，可使 吗啡样的成瘾性消失，发展了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。
氟哌啶醇
对光敏感，需避光保存 锥体外系反应强，为抗精神病二线药物 作用持久且强，用于治疗各种急慢性精神分裂症基躁狂症，对止吐也 有效。锥体外系副作用高达80%，而且有致畸作用。 氟哌啶醇：长效前药，每4周注射一次。
吗氯贝胺
特异性单胺氧化酶A（MAO-A）的可逆性抑制剂，临床用于治疗精神抑 郁症。 无催眠作用，停药后不良反应轻。但体内代谢较快，治疗需要加大计量。
去甲肾上腺素重摄取抑制剂
（一）选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂 瑞波西汀是选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，对其他受体以及 神经递质转运蛋白的亲和力很小，因此副作用很低。 阿莫沙平是 “第二代”新型抗抑郁药，结构属于二苯并氮氧䓬类， 用于治疗各型抑郁症并有神经安定作用。 马普替林属于9,10-二氢蒽的9,10-亚乙基桥环衍生物，也称为四环类 抗抑郁药
吩噻嗪类药物的代谢过程
硫原子氧化 苯核羟化 去N-甲基 侧链的氧化
盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride
化学名为3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-丙烷-1-胺盐酸盐，又名冬 眠灵。 氯丙嗪遇光易分解，生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生 过敏反应。一些病人服用药物后，在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光 毒化过敏反应。这也是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。因此服 用氯丙嗪后应尽量减少户外活动，避免日光照射。
精神病的发病机制比较复杂，一般认为多巴胺神经过度 激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病 药物的基础。
多巴胺 (Dopamine, DA) 是脑内传递神经冲动的一种化学
物质。而运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都 与多巴胺神经的活动有关。 因此，抗精神病药物作用主要与阻断多巴胺受体有关， 大部分药物是多巴胺受体的拮抗剂。
氟西汀(Fluoxetine)是非三环类的抗抑郁药具有疗效好、副作用轻而少、
安全性高、耐受性好等优势，本品口服吸收好，生物利用度达100%。t1/2长 达70h，而活性代谢产物N-去甲氟西汀（Demethyl fluoxetine）具有与其相同 的药理活性，且t1/2长达330h，故氟西汀是长效的口服抗抑郁药。具有明显 改善抑郁症状，以及焦虑和睡眠障碍等作用。但由于其代谢物去甲氟西汀 具有很长的t1/2，可能会产生药物积蓄及排泄缓慢的现象，故肝病和肾病患 者需考虑用药安全问题。
2. 5-HT和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂
文拉法辛(Venlafaxin)是新型抗抑郁药，为全球首个NSRIs类药
物，对5-HT和NA重摄取具有双重抑制作用，而对M1、H1、α1等受 体作用轻微，副作用在此类药物中最少。此外，文拉法辛是混合 性焦虑抑郁的首选药物，是抗抑郁药物中缓解焦虑状态疗效最确 切的药物。
第五章 精神神经疾病治疗药 PsychotheraHale Waihona Puke Baidueutic Drug
根据其作用特点和临床应用可分为：
抗精神病药：适用于各种精神分裂症，使病人恢
复正常理智。
抗抑郁药：适用于抑郁症，改善患者情绪。 抗焦虑药：消除紧张和焦虑状态，改善睡眠。 抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过分高涨
第一节 经典的抗精神病药 (Antipsychotic Drugs)
单胺氧化酶（MAO）是一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶，单 胺氧化酶抑制剂可以通过抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和5羟色胺等单胺类递质的代谢失活，以达到抗抑郁的目的。 肼类药物毒性大，副作用多，临床上的应用受限。反苯环丙烷是非肼 类的单胺氧化酶抑制剂。 继续研究发现，单胺氧化酶有2种亚型，分别是MAO-A和MAO-B。 药物与MAO-A特异性作用，能提高药物的选择性而增强抗抑郁作用
苯甲酰胺类
“必利”类药物为苯甲酰胺类的典型，具有与氯丙嗪相似的抗精神 病作用。如舒必利、硫必利、奈莫必利和瑞莫必利等
二苯二氮卓类及其衍生物
氯氮平为选择性多巴胺神经抑制剂，特异性地作用于中脑皮层的多 巴胺神经元，椎体外系副作用小，是第一个非典型精神病药物。 氯噻平是对氯氮平进行构效关系研究时发现的药物，具有很好的抗 幻觉、妄想的作用，可用于精神分裂症。
强烈抑制5-HT的重摄取，对多巴胺的摄取无影响。副作用 低。 CF3、C=N双键构型关键 光照可导致从E型转变为Z型，后者无效。
帕罗西汀(Paroxetine)
对用三环类抗抑郁药难以奏效的病人有较好的作用。 帕罗西汀可对神经递质进入神经元膜的主动转运过程进行竞争性 地干扰作用，从而选择性地抑制突触对5-HT的重摄取，对用三环 类抗抑郁药疗效不佳的病人有明显的治疗作用。帕罗西汀结构中 有两个手性碳原子，其trans-(₋)-异构体具有抗抑郁作用，只有S,R 型的活性最高，是其对映异构体近131倍。
吩噻嗪类药物的发现与发展
三环结构用各种生物电子等排体替代，也具有治 疗精神病作用，如硫杂蒽类的抗精神病药物
苯环上取代基，只有2位引入吸电 子基团可增加活性。2位取代基增 强抗精神病的作用强度与其吸电子 性能成正比(CF3 > Cl > COCH3 > H > OH)。2位引入S原子，可减轻锥 体外系副作用
帕罗西汀的合成路线
西酞普兰(Citalopram)
治疗老年抑郁症的首选药物。 艾司西酞普兰（Escitalopram）:右旋异构体，作用为左旋体的100 倍，且对各CYP无影响，较少产生药物相互作用，不良反应更轻。 R构型活性低，并且抑制S-异构体的转运，且清除速率明显慢于 S-异构体。
舍曲林(Sertraline)
经典抗精神失常药按其化学结构分为5类: 吩噻嗪类、噻 吨类、丁酰苯类、取代苯甲酰胺类、二苯二氮卓类
吩噻嗪类药物的发现与发展
吩噻嗪类抗精神病药物是在20世纪50年代研究吩噻嗪类抗组 胺药异丙嗪的构效关系时发现的，将异丙嗪侧链的异丙基用 直链的丙基替代，抗组胺作用减弱，而产生抗精神病的作用。 如果2位以氯取代，则抗过敏作用消失，抗精神病作用增强， 得到第一个吩噻嗪类抗精神病药物氯丙嗪。 氯丙嗪有较强的安定作用，临床上常用来治疗以兴奋症为主 的精神病，但副作用较大。