精神神经疾病治疗药-2010

N
R
OH Cl
药物名称 氟哌利多 (Droperidol) 替米哌隆 (Timiperone)
N
R
O N NH
OH N
CF3
S N N NH
O
螺哌隆 (Benperidol)
NH N N C6H5
丁酰苯类药物的构效关系
O F C N Cl OH
丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链 部分仍有某些相似之处，丁酰苯类分子中在与羰基相连 的3个碳原子的末端再连一个叔胺，这是具有抗精神病作 用的基本结构。 ①所有的有效化合物在苯环的对位都为氟所取代。 ②酮基若被硫酮基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗 精神分裂作用减弱。 ③延长、缩短三个碳原子的侧链或引入支链，都会引起 活性下降。 ④叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶，哌嗪， 通常在环的4位上还有其它取代基。
N
Cl N CH3 CH3
异丙嗪
氯丙嗪
吩噻嗪类药物的构效关系
1）吩噻嗪环上取代：

S N CF3 N CH3 CH3


吩噻嗪环上取代可增强抗精神 病活性，而取代基的位置和种 类对活性的影响甚大。2位取代 能增强活性、1,3,4位取代则活 性降低。 2位取代基的作用强度与其吸电 子性能成正比。其抗精神病活 性是CF3>Cl>COCH3>H>OH。 当2位为含硫取代基时，对呕吐 中枢作用更强而对锥体外系副 作用较小，临床主要用于止吐。
S N Cl N CH3 CH3
O N Cl N CH3 CH3
氯丙嗪
2、吩噻嗪类药物与受体的作用方式
吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体。1964年提出药物与 受体间的三点相互适应学说：吩噻嗪类药物与受体之间的 相互作用有A、B、C三个部分。
X2
10
R N A A
CH2 N CH2 B CH2
N
S
C C
第六章 精神神经疾病治疗药
( Psychotherapeutic Drug )
概述：
精神疾病是以心理（精神）活动异常为主 要表现的一大类疾病。由于各种原因导致的中 枢神经系统功能和结构的改变以及与其它系统 相互关系的不平衡，都可表现出精神活动的异 常。在临床上，精神疾病主要分为精神分裂症、 抑郁症、焦虑症、狂躁等。
二、硫杂蒽类（噻吨类， Thioxanthenes）
将吩噻嗪类母核中环上N原子换为C原子，而 保留5位硫原子，通过双键与侧链相连得到噻吨 类（硫杂蒽类）。改变该药物侧链及母环上2位 取代基对抗精神病活性强度的影响与吩噻嗪类 具有相同的结果。
S N Cl N CH3 CH3 S C Cl N CH3 CH3
OCH3 NH2 Cl CONHCH2CH2N(C2H5)2
Cl SH
Cl
H2SO4
S N CH3 CH3 Cl H2SO4
C
H2SO4
S E
三、丁酰苯类及其衍生物（Butyrophenones）
丁酰苯类药物的发展
COOC2H5 CH3 N
哌替啶
COOC2H5 O C N
丙酰苯类似物
O C
COOC2H5 N
丁酰苯类似物
O F C R
药物名称 氟哌啶醇 (Haloperidol) 三氟哌多 (Trifluperidol)
4、合成
CH3 CH2 NH4Cl/HCHO HN Cl O Cl OH HBr/ CH3COOH, NaOH HN CH3 HCl HN Cl
+ F + Cl O Cl AlCl3 F O O F C N OH
Cl Cl
Cl
H
O F C R
F
C
R
丁酰苯类
R
二苯丁基哌啶类 F
R
OH N Cl
O
五氟利多
COOH NH2 NaNO2, HCl COOH N2Cl Cu2Cl2 COOH Cl S COOH NH Cl Fe NH Cl S I2 N H Cl S N H Cl
Cl NH2
S N H Cl
S ClCH2CH2CH2N(CH3)2, NaOH HCl N . HCl
Cl N CH3 CH3
3、吩噻嗪类药 物的代谢
8-OH-CPZ 3-OH-CPZ S N H 7-OH-2-Cl-吩噻嗪 S Cl
O S N
O
Cl
(CH2)3N(CH3)2
O S N Cl
(CH2)3N(CH3)2
S N Cl (CH2)3N CH3 (CH2)3NH2 双脱甲基氯丙嗪
ห้องสมุดไป่ตู้
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
H 单脱甲基氯丙嗪
代表药物： ▲氟哌啶醇
(Haloperidol)
F
O
Cl
*
N OH
1．化学名: 1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶
基]-1-丁酮 [4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1(4-fluorophenyl)-1-butanone) 2．作用:与吩噻嗪类相同，但无吩噻嗪类药物的毒性反应。临 床用于治疗精神分裂症、躁狂症，反应性精神病及其它重症 精神病。 3．稳定性: 本品在室温、避光条件下稳定。但受自然光照射，颜色变深。 在105℃干燥发生部分降解。 本品为含氟有机化合物，遇强氧化剂如三氧化铬的饱和硫 酸溶液，微热，即产生氟化氢，能腐蚀玻璃表面，造成硫酸 溶液流动不滑畅而类似油垢，不能再均匀涂于管壁，可作为 本品的鉴别反应。
N
N
NH
O N N
CF3
匹莫齐特 氟司必林
NH
C6H5
四、苯酰胺类（benzamides）
苯酰胺类药物的发展
在局麻药研究中发现了甲氧普胺，保留了很强的止吐 活性，局麻作用变小，1960年首次用于胃肠道疾病及止吐， 称为胃复安和灭吐灵。由于甲氧普胺具有中枢多巴胺拮抗 作用，后又证明其是一抗精神病药物。
氯丙嗪
泰尔登


几何异构体：侧链与母核2位上的取代基处于同侧为 Z型（顺式异构体）；侧链与母核2位上的取代基处 于异侧为E型（反式异构体）。 顺式异构体活性大于反式异构体。
代表药物：
▲ 氯普噻吨 （Chlorprothixene） 又名：泰尔登
S C Cl
CHCH2CH2N CH3 CH3
①化学名：(Z)-N,N-二甲基-3-（2-氯-9H-亚噻吨基）-1-丙胺 (Z)-3-（2-chloro-9H-thioxanthen-9-ylidene）-N,N-dimethyl-1propanamine ②作用: 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑症状的精神分裂症、更 年期抑郁症、焦虑性神经官能症。 ③稳定性：在紫外光或强碱性条件下分解，产生2-氯噻吨及2氯噻吨酮，并有明显氨味。
(CH2)3COOH HOSO3 S N Cl HO S N Cl
(CH2)3N(CH3)2 H3CO S N Cl GluO
(CH2)3N(CH3)2
S N Cl
(CH2)3N(CH3)2
(CH2)3N(CH3)2
4、吩噻嗪类药物的合成
5、吩噻嗪类药物的稳定性
吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色， 日光及重金属离子催化氧化作用。
氯丙嗪指数=0.2
C区所有化合物都沿N—S轴折叠，使二个苯环平面 互为直角，且取代在2位，致使X取代基对受体结合 仅有很小的空间影响，而其电性效应却明显影响环 系统的电子密度，通常吸电性基团对活性有利。因 而X为-Cl、-COCH3、-CF3等活性增强；而为OCH3或-OH则活性下降。
X2
R N
CH2 N CH2 CH2
①化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐(2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine10-propanamine Hydrochloride) ②作用：主要用于治疗精神分裂症、狂躁症。
③稳定性： 具有吩噻嗪结构，易氧化，在空气或日光中放置渐变为 棕红色。加入抗氧化剂可阻止其变色。 水溶液遇氧化剂时氧化变色。 ④合成
N
S
A区碱基取代基的横向宽度对结构有高度专属性， 这可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应有关。
S CH3 N CH2 CH2 Cl CH2 CH2 N CH2 CH3
N CH2CH2CH2 N N CH3 S Cl
氯丙嗪指数=0.8
氯丙嗪指数=3
氯丙嗪苯环2位的氯原子，引起分子的不对称性， 侧链倾斜于含氯原子的苯核是该类药物抗精神病作 用的重要结构特征。

按化学结构分主要有：吩噻嗪类、噻吨类、二苯并氮 杂卓类、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯甲酰胺类等。
R N
吩噻嗪类
R
S
噻吨类
★分类 丁酰苯类
N OH
S O
Cl
二苯丁基哌啶类
苯甲酰胺类
N
F
CH3 N H
O
OMe
SO2NH2
一、吩噻嗪类（Phenothiazines）
1、吩噻嗪类药物的发展及构效关系研究
第一节 抗精神病药(Antipsychotics）
精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的 功能亢进，使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺受体 超敏所致。


典型性抗精神病药物：具有阻断多巴胺受体作用，但 必然损伤运动功能，都有不同程度的锥体外系副反应， 即一种类似Parkinson的病状。 非典型性抗精神病药物：能特异性作用于中脑皮层的 多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外 系副作用。
精神病治疗药按临床用途可分为四类：



抗精神病药：主要作用是降低中枢神经系统多巴 胺的活性，用于精神分裂症，使病人恢复正常理 智。 抗抑郁药：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制 单胺氧化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症， 改善患者的情绪。 抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过度高涨。 抗焦虑药：缓解不安、消除精神紧张等状态。
S (O) N R N R S O HO + N R S O
部分病人口服或注射氯丙嗪在日光强烈照射下发 生光化毒反应，可能机理是：
S N R h S Cl + N R . 蛋白质 过敏反应
代表药物
★盐酸氯丙嗪（Chlopromazine Hydrochloride）
CH3 N CH3 N S Cl , HCl
在研究吩噻嗪类衍生物抗组胺药物异丙嗪的过程中，发现该 药物除具有抗组胺作用外，还具有镇静作用，并能延长巴比妥的 睡眠时间。为使吩噻嗪的中枢神经抑制作用与抗组胺作用分开， 对其进行结构改造，得到丙嗪。进一步在环上2位引入氯原子， 得到氯丙嗪，临床证明是很强的抗精神病药物。
S N H
S
CH3 N CH3 CH3
三氟丙嗪
S N COCH3 N CH3 CH3
乙酰丙嗪
S N SCH3
硫利达嗪
CH3 N
2）烷基侧链的改变：

S N Cl N CH3 CH3


吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基 之间相隔3个碳原子是吩噻嗪 类抗精神病药的基本结构特征， 任何碳链的延长或缩短都将导 致抗精神病作用的减弱或消失。 侧链末端的碱性基团常为叔胺， 其中含哌嗪侧链的作用较强。 长链脂肪酸酯前药——长效。
★奋乃静
（Perphenazine）
S
N
N N
Cl
OH
①化学名： 4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基]-1-哌嗪乙醇。
4-(3-(2-Chloro-phenothiazin-10-yl)propyl)-1-iperazineethanol
②作用：抗精神病作用较氯丙嗪强6~10倍。 ③稳定性：具有吩噻嗪结构，易氧化。 ④长效前药：利于侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯，改变 药物的脂溶性，延长药物作用时间，特别适合于拒 绝服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者。如 氟奋乃静癸酸酯和氟奋乃静庚酸酯。
S C Cl uv 或强碱 Cl O S + Cl S
CHCH2CH2N CH3 CH3
④合成：
COOH NaNO2,HCl 0-5 NH2 O Cl ClMgCH2CH2CH2N(CH3)2 S H N CH3 CH3 Cl 石油醚 结晶 S Z/E S Z 滤液 H C N CH3 CH3 Cl S CH3 CH3 N C H Cl COOH COOH N2Cl HO
B
B区的立体专属性最高，C区次之而A区立体专属性最小。
S
B区无取代基常具较 好作用；引入取代基 则产生光学异构体 （左旋右旋），且 使抗组胺和抗瘙痒作 用增大。碳链要有一 定的自由旋转度，若 引入基团限制或使自 由旋转消失，活性降 低。
N CH2
Cl
N(CH3)2
氯丙嗪指数<0.1
S N Cl N(CH3)2
氯丙嗪
S N Cl N N CH2CH2OH
S R= N CF3 N N CH2CH2OOCR R=
奋乃静
(CH2)5CH3 (CH2)8CH3 庚氟奋乃静 癸氟奋乃静
3）吩噻嗪母核的改变：
吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体 来取代，如硫原子可用-O-、-CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-等 来取代。