6精神神经疾病治疗药

Ullmann
S, I 2 170.C
S Cl N H
Cl NaOH,
N Cl
S HCl N N Cl
S . HCl N N
18
（二）同类药物（结构改造）
以氯丙嗪为先导物，在三个部位进行结构改造 三环取代基的改变 10-位N原子取代基的改变 三环氮杂原子的生物电子等排替代
19
（二）同类药物（结构改造）
48
1、单胺氧化酶抑制剂
选择性单胺氧化酶A(MAO-A)可逆抑制剂
Cl CONHCH2CH2
N
O
吗氯贝胺 Moclobemide N 4-氯-N-[2-(4-吗啉基 )乙基]苯甲酰胺 HOCH2 O O CH3
49
托洛沙酮 Toloxatone
2、5-羟色胺重摄取抑制剂
作用机制：选择性5-羟色胺摄入抑制剂抑制神 经元对5-羟色胺的重摄取，延长5-羟色胺在突 触作用部位的作用时间，增强了5-羟色胺引起 的神经递质活性。
40
第二节
非经典抗精神病药
Atypical Antipsychotic drugs
第二节 非经典抗精神病药
很少有锥体外系副作用
N N Cl N H N
Cl
N
N
N CH3
氯氮平
N S H 奥氮平
CH3
O N N CH3 N
N
O F
舒必利
利培酮
42
典型药物
氯氮平（Clozapine）
10 9 11
10
N
CH2CH2CH2R1
C
A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应，若侧链 氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。

侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链
的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶
基，其中含哌嗪侧链的作用较强
30
吩噻嗪类的构效关系小结
6 7 8 9
S
5
4 3 2 1
R2
10
N
CH2CH2CH2R1
S
5
4 3 2 1
R2
8 9
10
N
C
CH2CH2CH2R1
C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降


2位取代基为吸电子基有利
2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯 取代的苯核
26
（三）构效关系
6 7 8 9
S
5
4 3 2 1
R2
10
N
吩噻嗪环上取代
3
第—节 抗精神病药
Antipsychotic drugs
作用机制
目前一般认为精神分裂症可能 与患者脑内多巴胺（DA）过多 有关。
HO HO NH2
•
本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮 质通路的DA受体，减低DA功能。
5
作用机制
精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系 统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受 体超敏所致。 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。
+ Cl
OH
蛋白质
过敏反应
部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应
14
（一）典型药物
4、体内代谢
HO O O S N H Cl S N O
硫原子氧化 苯核羟化 去N-甲基 侧链的氧化
O S N H Cl
O S N HO
O S N Cl
NH 2 S N Cl S N N O HO3SO S N Cl OH HO S N Cl O S N Cl Cl N H OH

新型抗抑郁药
45
抑郁症的机制
可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）
OH HO HO NH2
HO N H NH2
46
1、单胺氧化酶抑制剂
Monoamine Oxidase Inhibitors
O C NHNH2 O C NHNHCH(CH3)2
N 异烟肼 Isoniazid
HO
S
O
S
O
N R
N R
12
（一）典型药物
3、理化性质
用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或 维生素C等 宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）
13
（一）典型药物
3、理化性质
光化毒反应
S N R
h
H 2O Cl
h
S
+ HCl
N R H 2O S N R
F O N O NH2
氯伏沙明 Clovoxamine
H N Cl Cl
氟伏沙明 Fluvoxamine
HN
NH
舍曲林 Sertraline
吲达品 Indalpine
其 临 床 用 途 和 氟 西 汀 类 似
52
2、5-羟色胺摄入抑制剂
同类药物
H N
NHCH3
O
O
O
Cl F Cl
帕罗西汀（Paroxetine）
50
2、5-羟色胺重摄取抑制剂
O F F * H N HCl F F
O F F
*
NH2
氟西汀 (百忧解 )
代谢物：去甲氟西汀
新一代的非三环类的抗抑郁药，临床上常用其盐酸盐。 选择性强，安全性大。其代谢物去甲氟西汀具有 相同的药理活性。
51
2、5-羟色胺重摄取抑制剂
同类药物
F F

Cl O N O NH2
N
15
（一）典型药物
5、临床用途 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等
N N S Cl
. HCl
16
（一）典型药物
6.合成路线
S Cl N N
17
（一）典型药物
6、合成路线
Cu Cl O OH 150 C, pH5~6
.
+ Cl NH2
Fe Cl N H O 200.C OH Cl N H
N
1
N
2
N
5
Cl
8 7 6
N H
3 4
43
第三节
抗抑郁药
Antidepressants
类型
单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 5－羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors SSRIs 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors
23
（三）构效关系
X
CH3
N
H C N CH2
R CH2 B N S
B区
A
C
1）由成直链的三个碳组成是必须的。
任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消
2）B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体
24
（三）构效关系
X
6 7
CH3 N H C N CH2 A B CH2 R N S
X
CH3
N
H C N CH2 A B
R CH2 N S
C
31
二、硫杂蒽类（噻吨类）
氯普噻吨 (泰尔登)
S N N Cl
N
Chlorprothixene
S
Cl
将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子， 并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。
32
二、硫杂蒽类（噻吨类）
1 1、结构特点 双键
；
8
（一）典型药物
盐酸氯丙嗪（冬眠灵） Chlorpromazine Hydrochloride 1、结构和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐
9
（一）典型药物
结构特点 母环为吩噻嗪环
三环结构
两个苯环并合一个含硫和氮原子的环（吩噻嗪环）
S Cl N N
10
（一）典型药物
氯普噻吨
Chlorprothixene
34
二、硫杂蒽类（噻吨类）
3、 合成 3
重氮化
取代
脱水环合
Grignard反应
脱水
35
三、丁酰苯类及其类似物
O F C(CH2)3 N R2 R1
药名 氟哌啶醇 Haloperidol 溴哌利多 Bromoperidol
R1
OH OH
R2
Cl
Br
CF3
三氟哌多 Trifluperidol
6
按化学结构分类
吩噻嗪类 氯丙嗪，奋乃静
噻吨类（硫杂蒽类） 二苯氮卓类 丁酰苯类 其它类
氯普噻吨 氯氮平 氟哌啶醇 舒必利
三环类
作用分类： 经典的： 锥体外系副反应 非经典的：锥体外系副反应较轻
7
经典的抗精神病药
一、吩噻嗪类 1)代表药物：盐酸氯丙嗪 结构及命名 发现 理化性质 体内代谢 作用 2)同类药物 3)构效关系
HO HO NH2
多巴胺
28
（三）构效关系
优势构象：顺式
（a）氯丙嗪的构象 （b）多巴胺的构象 （c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠 （d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠
29
（三）构效关系
X
6 7
CH3 N H C N CH2 A B CH2 R N S
S
5
4 3 2 1
R2
8 9
CH2CH2CH2R1
2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，
顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH
2位含硫取代基主要用于止吐,镇静作用增强
27
（三）构效关系
2位氯原子的作用 引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征 • 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用
OH
四、取代苯甲酰胺类药物
O O S H2N O N H OCH3 * N CH3
舒必利(Sulpiride) 具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体。 选择性多巴胺D2受体拮抗剂 本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止 吐作用及镇痛作用，既无镇静副作用，又少有锥体 外系副反应
38
五、二苯二氮卓类
当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取 代及10位的氮原子被-N＝C-取代， 得二苯二氮卓类药物 R
3
N
N
10
N
N S
5
Cl
. HCl
N R2 8 X 5 R1 2
39
五、二苯二氮卓类
N N Cl N H N
代表药物：氯氮平(Clozapine）
特点： 对治疗各种精神病有效 较少产生锥体外系副作用
奋乃静（Perphenazine）
N10位侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，
其中以哌嗪的衍生物疗效较好。
与Chlorpromazine
–强6-10倍
S
2 Cl 5 S N N N OH
作用相似
Cl
N N
10
21
（二）同类药物（结构改造）
氟奋乃静的长效药物 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯
利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 改变药物脂溶性，延长药物作用时间
2、发现
在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现； 具有很强的抗精神失常作用
开辟了精神病的化学治疗的新领域 有精神科阿司匹林之称
N
10 N S 5 N 1 2 6 Cl
.
10 N
HCl
1 2
Cl
.
HCl
6
S 5
异丙嗪
11
（一）典型药物
3、理化性质 氧化反应
有苯并噻嗪母环，易被氧化,在空气或日光中放置渐变 红色
前药
–供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服
药不合作以及需要长期治疗的患者
S N F O N N O
N S
F F
N F
F F O N O
可保持药效两周
可保持药效四周
22
（三）构效关系
与多巴胺受体结合作用模型：
X
CH3
N
H C N CH2 A B
R CH2 N S
C
① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ② 立体专属性：B区 > C区 > A区
第六章 精神神经疾病治疗药
Psychotherapeutic Drug
精神神经疾病治疗药市场前景
2
抗精神失常药
抗精神病药（Antipsychotic drugs） 抗抑郁药（Antidepressant drugs） 抗焦虑药（Antianxiety drugs ） 抗躁狂虑(Antimanic drugs)
存在顺式和反式
活性一般是顺式大于反式
S Cl N N S Cl
顺式（ Z）
反式（ E）
顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致
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二、硫杂蒽类（噻吨类）
22、作用 与Chlorpromazine相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年 期抑郁症、焦虑性神经官能症。
S
Cl N
舍曲林 （Sertraline）
53
2、5-羟色胺摄入抑制剂
文拉法辛(Venlafaxine) 首个SNRIs，具有5-羟色 胺和去甲肾上腺素再摄 入的双重抑制作用，不 良反应少 混合性焦虑抑郁的首选 药物 CH3O
N(CH3) 2 CH OH
OH
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三、丁酰苯类及其类似物
用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基， 发现了二苯丁基哌啶类长效抗精神病药
O F C(CH2)3 N R2
R1 R1 F CH(CH2)3 N R2 H O N H F CF3 Cl 五氟利多 Penfluridol
37
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R2 N
药名
匹莫齐特 Pimozide
N 异丙烟肼 Iproniazid
由抗结核病异烟肼(Isoniazid)副反应，发现异丙烟肼 为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化 合物临床用作抗抑郁药,这是通过临床观察副反应而发 现的新药。
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1、单胺氧化酶抑制剂
脑内具有两种单胺氧化酶亚型 单胺氧化酶A(MAO-A) 单胺氧化酶B(MAO-B) MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢 脱胺 故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。