胰腺癌主要临床用药及靶向药物进展

胰腺癌主要临床用药及靶向药物进展
众所周知，胰腺癌是临床上难治的恶性肿瘤之一。

据报道，美国每年新确诊胰腺癌患者占新发癌症的2%。

临床表明，胰腺恶性病变的早期发现率极低，而且胰腺癌手术治疗相比其它恶性肿瘤难度较大，预后不乐观，仅有25%的患者可以在标准化疗药物吉西他滨的帮助下继续生存。

吉西他滨为20世纪问世的新型胞嘧啶核苷类衍生物。

美国礼来公司开发成功后，于1995年在瑞典、荷兰、芬兰和南非等地首次上市。

1996年5月15日通过FDA批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，注射用药物以商品名Gemzar在美国市场销售。

FDA肿瘤药物咨询委员会推荐其用于晚期和转移性胰腺癌的治疗。

经过原研药厂商多年的市场培育，Gemzar快速起步后，2008年成为重磅炸弹级药物。

但是专利期满和仿制药上市后，市场不可避免地开始下滑。

据IMS数据，2011年礼来公司的Gemzar销售额已下降至4.52亿美元，比上一年缩水60.67%。

1999年吉西他滨引入我国后，使我国胰腺癌临床用药有了较大改观。

国产吉西他滨上市较早，江苏豪森药业股份的吉西他滨（健择）和哈尔滨誉衡药业的誉捷率先获得审批。

其专利保护到期后，国内多家企业获准生产吉西他滨，2013年6月26日新批黄石飞云制药的吉西他滨，目前已有13家国产吉西他滨获准上市。

酪氨酸激酶类抑制剂厄洛替尼是瑞士罗氏公司、美国基因泰克和OSI制药公司联合开发的一种小分子靶向抗癌药物，商品名为Tarceva（特罗凯）。

厄洛替尼在众多替尼类药物中的临床定位、靶点和机理有一定的独到之处。

2002年9月获得FDA授予作为胰腺癌二线或三线治疗药物快速通道审批资格，适用于已接受晚期转移性胰腺癌标准疗法的患者。

除此之外，厄洛替尼还进行了乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌和脑癌的临床试验。

2005年9月，厄洛替尼率先在欧盟获准用于非小细胞肺癌二、三线治疗。

根据近年来的临床应用资料，厄洛替尼与吉西他滨联合治疗胰腺癌可使患者总存活率提高23.5%，显示出靶向抗肿瘤药物的积极作用，从而推动了厄洛替尼市场的增长。

尤其是2010年以后，瑞士罗氏公司、美国基因泰克、OSI制药公司和日本中外制药、安斯泰来联合开发厄洛替尼市场，推动了市场的发展。

对于在研的靶向药物而言，安卓健的疗效也是惹人关注的。

发表在JNB（The Journal of Nutritional Biochemistry）的一篇名为《Antroquinonol,a natural ubiquinone derivative,induces a cross talk between apoptosis,autophagy and senescence in human pancreatic carcinoma cells》的研究显示一种从植物中萃取的
ubiquininone-like的小分子Antroquinonol（即安卓健）可抑制胰腺癌PANC-1和ASPC-1细胞增殖和降低其细胞浓度。

该小分子为一非多醣体、三菇类的全新成分小分子结构，萃取自牛樟芝，研究表明其对恶性肿瘤体外和体内具有广谱活性。

Antroquinonol影响mTOR/p70S6K/4E-BP1信号传导通路中的若干个信号途径。

此外，Antroquinonol诱导多种细胞周期调控因子与线粒体抗凋亡蛋白的下降。

与此相反，
K-ras和其磷酸化的表达显着增加。

免疫共沉淀实验结果显示，其K-ras基因和Bcl-xL显着增强，这表明细胞凋亡。

Antroquinonol会诱导癌细胞凋亡，癌细胞自噬性死亡和加速癌细胞衰老，这里部分表明通过向上调节的p21（WAF1/CIP1）和K-ras基因之间的串扰。

总之，数据表明Antroquinonol通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制胰腺癌细胞活性。

抑制导致细胞周期的G1期阻滞，最终使线粒体依赖性细胞凋亡。

此外，癌细胞自噬性死亡和加速癌细胞衰老也说明Antroquinonol有抗癌作用。