微透析技术的应用说课讲解
微生物的透析培养技术及其应用
微生物的透析培养技术及其应用摘要：微生物的透析培养不仅能显著地提高细胞浓度, 还能获得纯化的细胞与高分子产物。
本文主要针对微生物的透析培养技术和应用现状进行了论述，简述了微生物透析培养的特点，培养过程中各因素对其产生的影响以及该技术在实际生产中的应用,详细介绍了微生物透析培养的技术原理，包括透析培养的装置、透析原理、透析膜、工艺策略等，并展望了透析培养技术研究的重大意义。
关键词：微生物；透析培养；应用Abstract:Dialysis culture of microbial not only can significantly increase the cell concentration, but also to obtain the purified cells and polymer products. This article mainly discusses the technology and application of microbial dialysis culture. this paper expounds the characteristics of microbial dialysis culture, cultivation in the process of the various factors on the impact of the technology and the application in practical production, detailed introduces the principle of the cultivation of the microbial dialysis technology, including the device of dialysis culture, dialysis principle, dialysis membrane, technology strategy, and prospects for the dialysis culture technology of great significance.Keywords: microbial; dialysis culture; application微生物是一类现实和潜在用途都很大的生物资源，广泛应用于农业、工业、医药、食品及环保等各个领域。
微透析技术在药物动力学和药物代谢研究中的应用
微透析技术在药物动力学和药物代谢研究中的应用作者：杨春媛来源：《医学信息》2014年第15期摘要：微透析技术是近年来应用于药物动力学和药物代谢研究中的一项新兴技术，该项技术在药物代谢和药代动力学研究领域中已取得重大的进展并有广阔得应用前景，本文概述了微透析技术的基本原理及特点，并重点介绍了其在药物代谢和药动学研究中的应用。
关键词：微透析；药动学；药物代谢微透析(Microdialysis，MD)技术是近些年来临床上发展起来的一种新型取样技术，其原理与透析相同，可通过器官与组织中的体液进行连续、动态取样，取得的透析液较为纯净，且均为小分子物质，能与HPLC/MS或HPLC联用,组成HPLC/MS或HPLC联用新技术进行原位在线分析，具有“微创、高效、实时、活体”等特点。
在麻醉或清醒的生物体上进行深部组织的操作以及重要器官的生化研究具有重要的意义。
随着近年来微透析技术的不断发展，该项技术在临床上的推行也越来越广泛。
目前微透析技术在药物代谢和中药药动学研究领域同样发挥着重要的作用[1]。
1基本原理微透析技术是以透析原理作为基础的在体取样技术，是在非平衡条件下即流出的透析液中待测化合物的浓度低于它在探针膜周围样品基质中的浓度，灌注埋在组织中的微透析探针，组织中的待测化合物沿浓度梯度扩散进入透析液，被连续不断地带出，从而达到从活体组织中取样的目的[2]，通过测定流出液即透析液中待测物的浓度来研究组织中待测物的水平。
这是一种动态连续的取样方法。
简单地说，微透析技术的原理就相当于在组织中创造了一个“毛细血管”[3]，使化合物在浓度差的作用下扩散而进入此毛细血管,然后随液体流动带出体外进行检测原理及其系统组成微透析技术不同于以往传统的研究手段,它是一种动态连续取样方法。
简单地说,微透析技术的原理就是创造一个“人造血管”[1],使待测化合物在浓度差的作用下扩散而出入此“人造血管”。
在体微透析技术首先在组织中植入具有半透膜的探头(probe)装置，透析膜能允许小分子物质及水分通过，体外微流泵能允许一定的灌流也通过探头，由于透析膜两侧存在浓度差，物质会从高浓度方向向低浓度方向扩散。
微透析技术的应用
微透析技术的应用-微透析取样技术微透析技术是来源于早期神经牛化实验室中的灌流取样技术，现在广泛的应用于药动 学研究中的一种动物活体自动采样技术，它町以在清醒的，自由活动的实验人鼠，小鼠等啮 齿类动物和灵长类动物完成生物样品的定时自动采集，结合液相色谱，质谱进行生物样品的 采集和分析，进行及时处理和实时监测。
它比起传统方法来，可以为临床前药动学研究，药 效学研究和安全性评价提供更可靠的实验数据。
⑴由于时间关系，我今天要讲的是微透析技术中的取样技术。
微透析取样技术的基本原理微透析技术足以透析原理作为基础的在体収样技术，足在非平衡条件（即流出的透析液 中待测化介物的浓度低于它在探针膜周圉样品基质中浓度）卞，灌注埋在组织中微透析探针, 组织中待测化介物沿浓度梯度逆向扩散进入透析液，被连续不断地带出，从而达到从活体组 织中取样的目的，通过测定流出液即透析液中待测物的浓度来研究组织中待测物水平，这是 一种动态连续的取样方法。
⑴卜-而是微透析的原理图叫透析膜只允许小分子通过，而蛋白类的人分子是不能通过的。
这是微透析方法的一个显著的优点，他采集的样品在分析时不需要提取和除蛋白，只仃活性 药物才能被收集，但同时它也是个缺点，微透析过程只能应用于小分子药物⑸。
微透析也分为体内和体外两种，卜面是体外微透析系统的示意图⑷。
它更多的应用还是体内微透析系统【現Dialysato P-Apertusxxi fluid penprobe fluid P-A AAAPorfusato--------► •nlet tubing 弋outlet tubmgt^^microviaidialysis method (recovery): drugsolution physiological solutionretrodialysis (delivery):□ drug solutionphysiological solutiondialysate t微透析系统一般由微透析探针，实验对象，灌流泵，输入和输出连接管以及一个微量收 集器组成，微透析探针可以自制也町以买到，灌流泵必须可以控制梢确的流速，但到iil/min 或ml/min 的水平。
微透析技术在药物动力学和药物代谢研究中的应用
微透析技术在药物动力学和药物代谢研究中的应用微透析技术是近年来应用于药物动力学和药物代谢研究中的一项新兴技术，该项技术在药物代谢和药代动力学研究领域中已取得重大的进展并有广阔得应用前景，本文概述了微透析技术的基本原理及特点，并重点介绍了其在药物代谢和药动学研究中的应用。
标签：微透析；药动学；药物代谢微透析(Microdialysis，MD)技术是近些年来临床上发展起来的一种新型取样技术，其原理与透析相同，可通过器官与组织中的体液进行连续、动态取样，取得的透析液较为纯净，且均为小分子物质，能与HPLC/MS或HPLC联用,组成HPLC/MS或HPLC联用新技术进行原位在线分析，具有“微创、高效、实时、活体”等特点。
在麻醉或清醒的生物体上进行深部组织的操作以及重要器官的生化研究具有重要的意义。
随着近年来微透析技术的不断发展，该项技术在临床上的推行也越来越广泛。
目前微透析技术在药物代谢和中药药动学研究领域同样发挥着重要的作用[1]。
1基本原理微透析技术是以透析原理作为基础的在体取样技术，是在非平衡条件下即流出的透析液中待测化合物的浓度低于它在探针膜周围样品基质中的浓度，灌注埋在组织中的微透析探针，组织中的待测化合物沿浓度梯度扩散进入透析液，被连续不断地带出，从而达到从活体组织中取样的目的[2]，通过测定流出液即透析液中待测物的浓度来研究组织中待测物的水平。
这是一种动态连续的取样方法。
简单地说，微透析技术的原理就相当于在组织中创造了一个“毛细血管”[3]，使化合物在浓度差的作用下扩散而进入此毛细血管,然后随液体流动带出体外进行检测原理及其系统组成微透析技术不同于以往传统的研究手段,它是一种动态连续取样方法。
简单地说,微透析技术的原理就是创造一个“人造血管”[1],使待测化合物在浓度差的作用下扩散而出入此“人造血管”。
在体微透析技术首先在组织中植入具有半透膜的探头(probe)装置，透析膜能允许小分子物质及水分通过，体外微流泵能允许一定的灌流也通过探头，由于透析膜两侧存在浓度差，物质会从高浓度方向向低浓度方向扩散。
微透析应用和进展专家讲座
Hargreaves利用微透析技术监测了接收手术去除受损磨牙患者,发觉 预先服用甲基泼尼松龙可使缓激肽释放降低。
微透析应用和进展
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神经药理学研究领域
药品代谢研究 微透析技术比传统技术愈加清楚、全方面地反 应了药品在体内中间代谢过程。
Scott 等应用微透析技术,经过监测扑热息痛和它葡糖苷酸浓度-时间改 变来研究其药动学和药代学
同心圆式探头当前最流行，这种探头采取管内 套管设计，能够制作直径小，适合于经过预先 埋置引导管插入组织，为慢性试验提供方便。
微透析应用和进展
第19页
灌流液
进行微透析试验时，使用灌流液中各离子组份 浓度应与脑内（组织）细胞外液保持一致。 以脑微透析为例：Ca2+浓度对试验结果成败极为
关键，当前认为细胞外Ca2+浓度预计值1.2mM。试验 室惯用灌流液浓度为，NaCL 140mM、KCl 2.4mM、 MgCL2 1.0mM、CaCL2 1.2mM 、NaHCO3 5.0mM、 Ascorbic acid 0.6mM （pH7.4）。
第34页
内标法:
将已知浓度内标加至灌流液中，假设透析 液中待测物与内标回收率一致，经过内标法定 量求得待测物绝对量。灌流液中内标物已知浓 度(Cic)，透析液中内标物浓度(Cec)，体内回收 率(Rin，viv)可用下式计算:
Rin，viv=(1-Cec/Cic)×100%
微透析应用和进展
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微透析应用和进展
第3页
微透析技术基本原理
透析针插入生物组织或生物母体,灌流液由体外微 量灌流泵推入膜内套管,透析膜孔径允许小分子自由 扩散经过而阻止蛋白质等大分子经过，透过膜小分 子物质被透析管内连续流动灌流液不停带出。
微透析技术
微透析系统装置
主要由微量泵、微透析探头、收集器、连 接管及配套设备组成。 将一种具有透析作用的微细探针置于采样的 生物组织内，利用一部非常精细的注射泵，推 送溶液至探针处，以达到与组织内欲取出测量 的低分子量物质，进行透析交换，再将透析液 做进一步的分析。
脑微透析技术
脑微透析技术是一种在体或离体脑化学采样 技术 ,其原理是脑细胞外液中可溶性分子可通过 一种半透膜管的微小径孔顺浓度梯度扩散。半 透膜管连接在经立体定位技术植入大脑特定部 位的探针上 ,探针则与灌注泵相连 ,向管内灌注 与管外组织间液近似的人工脑脊液或其他液体。
2. Methods Five patients undergoing DBS surgery for advanced participated in our study.Four of the patients were male and one patient was female. The mean age at the time of surgery was 57 years, and the mean length of diagnosis was 8.7 years. Individual patient characteristics are reported in Table 1.
Fig 3
2.2. Microdialysis stimulation studies
After the location of was confirmed, the recording electrode was replaced with a stimulating electrode. We recorded along a track 2 mm anterior to the stimulating electrode until the was again localized. The microdialysis probe was then positioned in the anterior track so that the membrane was located in the (see Fig. 2). In patient 5 the microdialysis catheter was positioned in , 2 mm inferior to the bottom of . The catheter was perfused at a rate of 2.0 µL/min, and in these patients samples were collected every 10 min for a 40 min period.
微透析取样技术在药动学方面的应用
１ ． 统 组 成 ２系 态 下取血得到样本 ， 两者的吸收和分布会有差异 ， 然而微透析方法可 以 微透 析系统 的组成 主要分为 四个部 分 ， 微注射泵 、 微透析探针 、 微 更 加直接 的取得药物作用靶 部位的细胞外 液游离药物 的样本 ， 且用 同 收集 器以及连接 这些 部分的导管 。其中最主要 的部分是微透析探 针 。 位素法实时校正探针的 回收率 ， 使实验数据更精确且可靠性更高 ， 体现 微 透析探针有 多种类 型 ， 同心 圆型的探针ｎ是现在应 用最为广泛 的探 了微透析技术应用于脑 内药动学研究 的优越性 。 针 。这种探针是 一种顶端连有半 透膜的 同心 圆型套管 ， 主要应 用于脑 另外 ， 透析技术也 为药物在对血脑 屏障穿透性 的研 究方面提供 微 内微透析实验 。除了同心圆形探针外 还有柔性探 针 、 线性探 针 、 分流探 了更加有效的试验方法 。血脑屏障是保持 中枢神经系统 内微环境稳定 针等 ， 每种探针所应用 的条件是不 同的 ， 实验时需要根据实验的具体 的重要屏障 。也正是因为有血脑屏障 的存在 ， 在 很多药物难 以进入脑 内， 要求来选择不 同类 型的探针进 行实验 。有 些时候 在考虑到实验成本或 使一些药物无法发挥其原有的效应 。利用微透析取样技术和现代检测 技术联用 ， 以准确 的测定药物转运至脑 内的含量 ， 于研究药物对血 可 用 则实验需 要特殊类型 的探针时 ， 可以实验室 自制微透析探针 ， 也 辛亮 等人对 微透析探 针进行研究后 自制了同轴 型微 透析探针 ， 并对 此探针 脑屏障穿透性 。马爱梅等 在研究 Ｐ 糖蛋 白对卡马西平和苯妥英钠通 一 进行 了性 能评 价 ， 实验结 果显示 实验室 自制探针性能稳定 ， 可用于体 内 过大 鼠血 脑屏障 的影 响时在大 鼠的大 脑皮质内放置微透 析探针 ， 既是 微 透析研究 。微 透析系统建立成 功后 ， 因为药 物在探针 内外存 在浓度 为 了收集透析液 ， 检测卡马西平和苯妥英钠在脑 内的浓度 ； 又是为 了将 Ｐ 糖蛋白拮抗剂 ） 局部应用 于靶部位 。经过腹腔注射卡马西 差 ， 系处 于不平衡 的状 态 ， 体 透析液中的药物也只是靶器官细胞外液中 维拉帕米 （一 ２ｍ ／ ） ｋ ５ｍ ／ ） ｋ 用 药 物的一部分 ， 需要测定微透 析探针 的相对 回收率。而微透 析探针 平 （０ ｇ ｇ 和苯妥英 钠 （０ ｇ ｇ 收集 透析液后 ， 高效液相 色谱进 故 结果显示 ： 应用 维拉帕米后 ， 卡马西平和苯妥英钠 在脑 内的浓 的相对 回收率受到很多 因素 的影响 ， ： 如 温度” 、Ｈ 待测物质 的相 行分析 ， ｐ 值ｕ 、 在大 鼠的脑 细胞外液 中 ， 马西平 和苯妥英钠 分别在 卡 对分子质 量 、 的半径 和长度ｕ 、 探针 灌流液的组成和灌流速度 、 微透析 度都 有所上升 ， 膜 的性 质 以及生 物体本 身一些因素 的影响等 。所 以还 需要对探针的 ６ ｍｉ［１ ４± ．８ ｐ ／ 】 ９ ｍｉ［１ ７± ．１ ￣ ／ ］ ３ ｒｉ［１ ８ － ０ ｎ（． Ｏ２ ） ．ｍｌ ０ ｎ（． ０３ ）ｘ ｍ１和 ０ ｎ（ ． ７ ｇ ， ８ ｇ ａ ０４ 相对 回收率进行校正口 ， 到较为准确 的实验结果 。 哪 以得 ０３ ） ｇｍ １６ ｍｉ［１５ ＋ ．２ ￣ ／ １ １０ ｎ（．１ Ｏ１ ） ｇｍ１内 药 ．０ ￣ ／ ｌ，０ ｎ（ ． ＿ ２ ） ｇ ，５ ｍｉ［Ｏ９ ± ．９ ￣ ／ ］ ４０ ｍｌ １ ． ３技术特点 物浓度与未 添加维 拉帕米的脑细胞外液中卡马西平 ６ ｒｉ［１ ５ Ｏ２ ） ０ ｎ（． ± ．１ ａ ４ 在药动学研究 中 ， 的方 法往往 是以收集血液 、 传统 尿液等或则是采 ｐ ／ ］９ ｍｉ［１５ ￣ ． ） ｇｍ］ 苯 妥 英 钠 ３ ｍｉ［Ｏ８ － ．Ｏ ￣ ／ ］ ￣ ｍ１ ０ ｎ（ ． ０２ Ｉ ／ １ ｇ ， ２ ２ｘ 和 ０ ｎ（．０． ２ ） ｇｍ１ ０ ， 取组织匀 浆的方法来研 究药物在体内的变化过程。 即在给药后不 同时 ６ ｍｉ［１ ４ Ｏ２ ） ｇｍ １１０ ｎ（．２ ０１ ） ｇｍ］ ０ ｎ（． ± ．３ ￣ ／ ｌ，５ ｍｉ［Ｏ７ ＿ ．５ Ｉ ／ １ ２ ＋ ｘ 的药物浓度相 比具 间点采取血样 或者活检组织制成 匀浆 ， 测定 血浆或组织匀浆 中的药物 有统计学 差异 ， 明维拉 帕米 的应用 可以提高卡马西 平和苯妥英钠通 说 浓度， 以血浆 药物浓度或则组 织匀浆药物浓 度对时间绘制 药物浓度一 过大 鼠的血脑屏障。因此 ， 以推 断出 Ｐ 糖 蛋 白限制 了卡马��
微透析技术在中医药研究中的应用
微透析技术在中医药研究中的应用微透析技术的发展及应用现状微透析(Microdailysis，MD)一词起源于上个世纪50年代后期，为一种新型的生物采样技术，最初主要用于脑部采样，来研究脑内神经递质的释放。
微透析不同于以往传统的研究手段,是一种从生物活体内进行动态微量生化取样的新技术。
动态：传统的采样方法是在一定时间点处死一批实验动物取血或脏器进行分析，首先样本过大，这会造成实验动物的大量浪费，其次由于实验动物的个体差异，会使实验中的误差过大；而微透析技术可以在同一只动物身上连续动态采样，而且可以在同一只动物的不同组织中植入探针，从而在同一只动物身上同时测定不同的药动学指标，既减少实验动物的用量，节省经费，又使实验中的误差减小。
生物活体：取样中的动物可以是麻醉的，也可以是清醒的，因而获得的样品接近生物的正常生理情况，使获得的数据更加的精确、可靠。
微量：传统采样方法是抽取拟定时间点动物的全血或其他体液，势必会影响实验动物的体液进而影响药物在体内的药动学行为；而微透析技术是以透析原理为基础，收集拟定时间段内的透析液进行分析，取样量极微小，一般是以µL为单位的，不会影响实验动物的体液，因而使测定的药动学参数更加准确、客观。
1、微透析技术的发展历史微透析(Microdailysis，MD)一词起源于上个世纪50年代后期，1958年Kslant 首次用于描述一种同时透析和提取血液中的极性类固醇的方法。
1961年Gaddum 发明了推拉式灌流取样技术并应用于监测脑细胞外神经化学物质,之后这项技术得到许多改进，曾广泛应用于脑中许多部位的神经递质的检侧。
1966年，Bito 等首次报道了利用半透膜对狗血液和脑细胞外液中的游离氨基酸和其他电解质进行了采样。
1972年，美国耶鲁大学Delgado等首次利用脑微透析推挽灌流技术研究恒河猴脑内神经递质多巴胺的释放实验，开辟了脑微透析技术在神经科学和脑部研究领域的先河。
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微透析技术的应用
微透析技术的应用-微透析取样技术
微透析技术是来源于早期神经生化实验室中的灌流取样技术，现在广泛的应用于药动学研究中的一种动物活体自动采样技术，它可以在清醒的，自由活动的实验大鼠，小鼠等啮齿类动物和灵长类动物完成生物样品的定时自动采集，结合液相色谱，质谱进行生物样品的采集和分析，进行及时处理和实时监测。
它比起传统方法来，可以为临床前药动学研究，药效学研究和安全性评价提供更可靠的实验数据。
[1]
由于时间关系，我今天要讲的是微透析技术中的取样技术。
微透析取样技术的基本原理
微透析技术是以透析原理作为基础的在体取样技术，是在非平衡条件（即流出的透析液中待测化合物的浓度低于它在探针膜周围样品基质中浓度）下，灌注埋在组织中微透析探针，组织中待测化合物沿浓度梯度逆向扩散进入透析液，被连续不断地带出，从而达到从活体组织中取样的目的，通过测定流出液即透析液中待测物的浓度来研究组织中待测物水平,这是一种动态连续的取样方法。
[1]
下面是微透析的原理图[2]。
透析膜只允许小分子通过，而蛋白类的大分子是不能通过的。
这是微透析方法的一个显著的优点，他采集的样品在分析时不需要提取和除蛋白，只有活性药物才能被收集，但同时它也是个缺点，微透析过程只能应用于小分子药物[3]。
微透析也分为体内和体外两种，下面是体外微透析系统的示意图[4]。
它更多的应用还是体内微透析系统[2]。
微透析系统一般由微透析探针，实验对象，灌流泵，输入和输出连接管以及一个微量收集器组成，微透析探针可以自制也可以买到，灌流泵必须可以控制精确的流速，但到nl/min或ml /min的水平。
微量收集器应该可以准确地预设
取样量和取样时间。
微透析探针，连接管必须是惰性材料，不能与药物发生反应。
[2][5]
微透析取样技术不仅可用于采集血样，还可以采集动物的器官和组织液，脑组织液，脊髓液等样品，所以对于研究药物在动物体内的分布排泄和动力学变化过程非常有用。
第一是同心套管探针。
它是由两个套管套在一起组成的，透析液在内管里流动，穿过透析膜，通过外管进入收集液。
它一般用于脑内神经递质的取样。
也有报道过同心导管探针用于眼球玻璃体内取样的例子。
由于它的硬度太大，所以不适于清醒动物的其脉管或体内器官的取样，动物的运动可能会使刚性探针刺破血管或组织。
[6]
第二是flexible probe，它是由两根由透析膜覆盖的硅管组成。
它的柔性足以在清醒动物的血管内取样，但是在体内其他组织，如肝，肌肉和肿瘤等，还有一定局限性。
因为他还是不能确保探针不伤害靶组织。
[6]
第三是linear probe，可用于肌肉，皮肤，肝脏和肿瘤等空间分辨率不像脑中那么重要的地方。
Linear probe是将探针穿在组织中，使得透析膜能够完全的植入靶组织。
[6]
第四是shunt probe，分流式探针，是将一根linear probe插入一段塑料管中组成。
它可以从流动的液体中取样，最常用的就是胆管取样。
[6]下面就以第一种刚性同心套管为例介绍一下探针的基本结构。
微透析探针通常是由一管式透析膜装于由钢，石英毛细管或塑料制成的双层套管构成。
[4]
这里是一篇国内文献上比较清晰的剖面图[7]。
这是市面上一家企业所售的刚性同心套管的实物图。
我们以脑内微透析为例来简单介绍一下它的实验，尤其是手术过程[8]。
首先将干的微透析探针连上透析系统，再将探针浸入含有透析液的烧杯中，使透析莫完全浸湿并且微微张开，检查透析膜确定它是流通而不渗透的。
下面进行动物实验。
先对动物进行麻醉并固定，在头上做切口，露出头骨，钻2mm左右的洞，然后调整透析针的长度，以接触到硬脑膜为准，然后移走探针，有皮下注射的针头戳破脑膜，但不要伤到血管，下面就可以植入探针了，为了避免伤到脑组织或影响代谢物，所以植入要尽可能的缓慢，小于
1mm/min。
定位后用牙粉固定好，等动物醒来后就可以将动物放回原来的笼子了。
后面就是取样和检测分析系统的工作了。
我今天要讲的内容就以上这些，谢谢。
参考文献
[1] 余自成，陈红专，微透析技术在药物代谢和药代动力学研究中的应用，中国离床药理学杂志2001年1月第17卷第1期 76-80
[2] David J. Weiss, Craig E. Lunte, In vivo microdialysis as a tool for monitoring pharmacokinetics, trends in analytical chemistry, vol. 19, no. 10,(2000)606-616
[3] William F.Elmquist,Ronald J.Sawchuk, Application of Microdialysis in Pharmacokinetic Studies,Phramaceutical
Research,Vol.14,No.3(1997)267-288
[4] Roger K. Verbeeck, Blood microdialysis in pharmacokinetic and drug metabolism, Advanced Drug Delivery Reviews 45 (2000) 217–228
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[6]Malonne I. Davies , Joshua D. Cooper，Analytical considerations for microdialysis sampling，Advanced Drug Delivery Reviews 45 (2000) 169–188
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[8] 蔡東湖，王麗惠，腦部微透析動物模式應用在穴位針刺研究，J Chin Med 12(2): （2001）129-144
[9] Elizabeth C.M. de Lange*, A.G. de Boer, Methodological issues in microdialysis sampling for pharmacokinetic studies, Advanced Drug Delivery Reviews 45 (2000) 125–148
[10] Nele Plock, Charlotte Kloft, Microdialysis—theoretical background and recent implementation in applied life-sciences, European Journal of Pharmaceutical Sciences 25 (2005) 1–24。