骨质疏松诊断和治疗

阿仑磷酸钠：降低各部位骨折危险的一致性
X线显示 椎体骨
折
多椎体
痛性椎 体骨折
非椎体骨折
骨质疏松性 非椎体骨折
髋骨
腕骨
骨折减少 (%)
48%
27% 45%
36%
30%
54%
87%
人工合成鲑鱼降钙素
• 迅速缓解骨痛症状 • 显著降低骨折发生机率 • 有效增加骨量 • 未见肝肾等重要脏器毒副作用
降钙素与破骨细胞
增加椎体BMD
35% 1-1.5% 2-3% 3-5%
骨质疏松症病因学的讨论
• 激素调控：雌激素、甲状旁腺素、降钙素、活性 维生素D、甲状腺素、雄激素、皮质类固醇激素、 生长因子
• 营养状态：钙、磷、蛋白质、氨基酸、镁、锌氧、 铜、锰等
• 遗传基因：VDR基因类型 • 物理因素：运动、日晒、重力负荷。
BMD和骨折发生率的相关性？
促骨形成/抗骨 吸收药物
氟化物1 鲑鱼降钙素2 雷诺西芬3 利塞膦酸钠4
降低椎体骨折危险性
0% 36% 30% 41%
1. Riggs BL et al. N Engl J Med. 1990;322:802-9 2. Ettinger B et al. JAMA. 2019;282:637-45 3. Chesnut C lll et al. Am J Med.2000;109:267-76 4. Harris ST et al. JAMA. 2019;282:1344-52 5. Black DM et al. Lancet. 2019;348:1535-41
• 实验方法 • 动物分组： • 正常7月龄未交配雌性SD大鼠60只，随机
分为4组，每组15只。 • Sham组：假手术组，只切除少许皮下脂肪，
未切除卵巢
• OVX组：去卵巢组，切除双侧卵巢 • 雌激素组：切除双侧卵巢＋雌激素治疗 • 降钙素组：切除双侧卵巢＋降钙素治疗
• 实验动物施加干预措施 • 各组均给予正常普通标准饮食，不限制饮
• 图4 OVX组L4锥体胶原纤维排列不规则， 胶原排列稀疏紊乱，形态变细甚至断裂 溶解，连续性差，染色为浅绿色,着色较 差。
• 图5 雌激素组胶原纤维排列规则，走向清晰连 续性好，胶原纤维粗壮，呈致密板层样，未见 明显胶原纤维断裂现象，纤维之间有斜向纤维， 染色为鲜绿色。
• 图7 降钙素胶原纤维排列规则，走向清晰连 续性好，胶原纤维粗壮，呈板层样，未见明 显胶原纤维断裂及溶解现象，纤维与纤维之 间相连，染色为鲜绿色 。
• 以往的研究认为，骨质疏松是由于骨 质钙盐等无机质减少，骨量丢失致骨 小梁稀疏变细，骨强度降低导致骨质 脆性增加和易于发生骨折的全身性疾 病。
• 目前研究的重点集中在骨的无机质含 量降低，骨量丢失这一方面，对骨质 疏松症的预防和治疗也主要以此为指 导，而对骨有机质（主要为Ⅰ型胶原） 在骨质疏松形成中的作用研究甚少。
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骨质量 VS 骨密度
微结构 矿化质量 有机基质质量 损伤程度 骨转换率
BMD
骨量——概念的演变
进一步资料分析结果
• FIT 研究： 只有16.4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 1 • MORE 研究：只有4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 2 • “骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于
骨质疏松危险因素
绝经
年龄>=65
种族 体型瘦小 (<57kg)
母有脆性骨折史40岁 后脆性骨折史
疾病 药物
日照不足
运动过剧/过少
低钙饮食 不良生活习性
骨质疏松分类
骨质疏松分类
• 原发性骨质疏松：绝经后骨质疏松（I），老年型 骨质疏松（II）。
• 继发性骨质疏松：内分泌、药物、营养、慢性病 等。
• 特发性骨质疏松：青少年、成人、妇女妊娠、哺 乳期。
观察指标 骨量减少 骨折
年龄
诊断指数 <1SD <2SD 脊椎 股骨上部 桡骨 女 >56岁
>70岁 男 >72岁
>88岁
评分 2 3 2 3 2 1 2 1 2
观察指标
诊断指数 评分
临床表现
腰背痛症状 1
血Ca、P、ALP 正常
1
1项异常
0
2项异常
-1
合计
无骨质疏松症 < 4
可疑
5
I度
6
II度
7
III度
• HYP含量测定由山东大学药学院协助完成
• 胶原纤维染色 • masson三色法L4椎体组织切片染色 • 取L4椎体：固定→脱钙→切片→染
色→封片 • Olympus-BH2光学显微镜观察胶原
纤维形态
• 6.统计学处理 • 将所有数据输入计算机SAS9.0软件
进行统计学分析，数据以 x±s表示 • 进行不同参数间的相关性分析
原发性骨质疏松的定义
• 骨量减少 • 骨微观结构退化为特征的 • 致使骨的脆性增加 • 易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病
骨质疏松的诊断
•
骨密度测定方法
• SPA
单光子骨密度测定法
• DPA
双光子骨密度测定法
• DEXA 双能X线骨密度测定法
• QCT
定量CT
• 超声波跟骨、胫骨和指骨骨密度检查
• 生理年龄测定法
• 为了证实骨胶原在骨质疏松中的作用，我们 设计了切除大鼠双侧卵巢致骨质疏松模型， 以Ⅰ型胶原为主要研究对象，检测腰椎HYP （羟脯氨酸， Ⅰ型胶原的主要代谢产物）
来间接反映骨胶原在骨质疏松患者中的变化， 并且应用特殊染色方法对骨组织行切பைடு நூலகம்染色， 光镜下直接观察胶原纤维的形态学改变。
• 同时检测实验动物骨密度、骨生物力学参 数，并与骨胶原含量行相关性研究，探讨Ⅰ 型胶原与骨密度、骨生物力学参数的相关性， 从而证实骨胶原在骨质疏松形成中的重要作 用。
尼尔雌醇 孕激素 2mg/qd
雄激素
1 mg/15d 安宫黄体酮
HRT的利与弊 –1990
受益
风险
绝经症状 骨质疏松 心血管病 认知功能 泌尿生殖道健康 阴道萎缩
子宫内膜癌
静脉血栓
乳腺癌
基于大量观察性研究资料
国内外学术界的共识意见
• HRT有效地缓解绝经症状 • HRT预防绝经后骨质疏松 • 应用< 4年相对安全，风险小 • 应用> 4年风险增加，应每年评估 • HRT不用于心血管病的一级预防
葡萄糖酸钙
不适用于糖 尿病患者
活性钙
不适用于 老人和儿 童
醋酸钙
不适用于 心功能不 全、高血 压和肾结 石患者
－仅有碳酸钙能够适用于各种需要补钙的人群
骨质疏松症的治疗药物
抑制骨吸收的药物 雌激素 降钙素 活性维生素D3 双磷酸盐
促进骨形成的药物 氟化物 活性维生素D3 PTH或PTH片断 雄激素
雌激素
和二级预防
二膦酸盐类
第一代 第二代 作用机理
邦得林 依磷 固邦 降低破骨细胞的 活性,减少骨丢失
阿仑膦酸钠作用机理
特异性结合于骨重吸收表面，部分被破骨细胞摄取，部分包埋于骨 基质中在药性失活的状态下存在数年
破骨细胞内的阿仑膦酸钠通过抑制褶皱边缘的形成来抑制细胞活性 包埋于骨基质中阿仑膦酸钠一旦暴露后会重新产生药效
那些少量增加BMD的药物”3
FIT=Fracture intervention Trial; MORE= Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study
1. Cummings SR et al. Am J Med. 2019;112:281-9 2. Sarkar S et al. J Bone Miner Res.2019;17:1-10 3. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2019;17:11-4
• 5.各组BMD、生物力学参数与HYP相关性 分析首先进行正态性检验，该资料都符合 正态性分布。
• OVX组HYP与BMD、L5椎体弹性模量、抗 压强度及股骨弹性模量、刚性系数呈直线 相关性（表4）。
• 雌激素组、降钙素组HYP与BMD、L5椎体 弹性模量、抗压强度、最大压缩力及股骨 弹性模量、最大应力、屈服点载荷、刚性 系数呈直线相关性。
水
• 雌激素组：术后12周每3天皮下注射苯甲酸 雌二醇0.1mg/kg
• 降钙素术后12周每天皮下注射密盖息2IU/kg
• sham组与OVX组皮下注射等量生理盐水
• 4.指标检测
• BMD测定：DXA法测定L4骨密度
• 右股骨三点弯曲试验：应用电子万能材料试验机 ，测定右股 骨屈服点载荷、结构刚性 、最大应力和弹性模量
• 4.胶原纤维形态学改变 masson三色法L4椎体骨组织切片染色，普通光 镜下观察胶原纤维形态学的变化Sham组：胶原 纤维排列规则，粗壮，致密紧凑呈板层样，连 续性好，无明显断裂溶解，呈鲜绿色。（图1-2）
• 图1 sham组L4锥体胶原纤维粗壮，致密，排列规 则，呈板层状，纤维之间有斜向纤维相连，连续 性好，未见明显断裂溶解现象，染色呈鲜绿色 （右×10 左×40,下同）。
DXA：双能 X 线骨密度仪（1987年）
原发性骨质疏松症生理年龄诊 断分度预 诊法
分度
骨峰值 初期
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
年龄 女（岁） 男（岁）
30~39 49 ±7 59 ±7 69 ±7 79 ±7 89 ±7
30~39 64 ±8 74 ±8 84 ±8 94 ±8
第二掌骨皮质骨厚度
————————————————————————————————————————————————————————————————
降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体
降钙素减少骨吸收的机理
血Ca
低骨量
日晒不足
PTH 骨吸收 骨质疏松
肌肉力量 神经－肌肉协调
骨软化
骨折
易跌倒
骨的构成：骨主要由骨基质和水等构成
• 骨基质分为有机质和无机质。有机质中90％～95％为胶 原（其中90％为Ⅰ型胶原） ；无机质即骨盐，为结晶的 羟磷灰石和无定型的胶体磷钙 。
• 骨形成即骨矿化是无定形的磷酸钙及其它骨盐规律的沉 积在骨有基质中，即钙、磷形成羟磷灰石结晶埋于骨的 有机质间隙内的过程。作为矿化的核心，有机质和无机 盐沉积的比例必须适当，如果有机质减少，虽然矿化充 足，但是骨量会减少，骨的强度降低，发生骨质疏松骨 折的危险性反而增加。
临床表现
• 骨痛：最常见、最主要，骨吸收增加 • 身长缩短、驼背：主要是椎体前部。 • 骨折：椎体、髋部、尺骨。
骨质疏松生化指标及X线变化
AKP 尿钙/尿肌酐 血Ca²、 p³处于正常范围 X线 珊栏征 鱼尾征等
骨质疏松症的预防
1. 青少年时期加强体育锻炼，提高骨峰 值
2. 多食富含钙剂及胶原食物，如牛奶、虾 皮、豆制品、海带、蹄筋等
•
加载速度为2mm/min，支点跨距为20mm
• 腰椎压缩实验 ：应用电子万能材料试验机 ，测定L5椎体最大 应力、抗压强度和弹性模量
•
加载速度为1mm/s
• 上述生物力学指标的检测及数据处理由山东大学材料科学实 验室协助完成
• HYP含量测定 ：UV-3010紫外分光光度计法测量已完成腰椎 压缩实验的L5椎体的HYP含量
≤0.44
第二掌骨中点横截面的内直径
d1+d2
——————————————————
≤0.44
d1+D+d2
骨量的变化与年龄的关系
男性 女性
骨量
8
12
16
20 30
50
70
90
年龄（岁）
•女性 59岁 49岁绝经 预诊Ⅰ度
•
59岁 42岁绝经 预诊Ⅱ度
•
59岁 55岁绝经 预诊初期
骨质疏松症综合分析诊断评分指数
骨质疏松症的诊断和治疗
• Kyphosis • Loss of height • Bulging abdomen
• Acute and chronic pain • Breathing difficulties, reflux and other GI symptoms • Depression
REDUCED QUALITY OF LIFE
骨质疏松的治疗
理想的钙剂应该含有适量维生素D
• 维生素D在钙吸收和利用中起重要作用
理想的钙剂应该具有广泛的适宜人群
• 各种钙剂的适宜和禁忌人 群比较
碳酸钙 柠檬酸钙 乳酸钙
适用于各 种人群， 胃涨、便 秘者酌情 使用
正在服用 易疲劳 铝剂者禁 人群不 用，对于 宜长期 老年人、 补充 糖尿病人、 高血压患 者慎用
原发性骨质疏松的发病机理
I 型（绝经后骨质疏松）
雌激素缺乏
骨对PTH敏感性 骨吸收 血Ca PTH
骨胶原的转换、成熟
骨盐的含量
骨质疏松
1,25（OH)2D3
肠 Ca 吸收
负钙平衡
原发性骨质疏松的发病机理
I I 型（老年型骨质疏松 ）
矿化
维生素D受体 1羟化酶
1.25(OH)2D3