基因检测在Alport遗传性肾炎中的应用
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性肉眼可见的血尿；女患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼可见的血尿。 几乎所有常染色体隐性遗传性型的患者（不论男性还是女性）均表现血尿；而常染色体隐性
遗传型的杂合子亲属，大约50%~60%、至少80%出现血尿。
2.不同遗传性的Alport综合征在听力障碍有什么区别？ X连锁型Alport综合征中男性发生感音神经性耳聋较女性多见，而且发生的年龄较女性早。 而常染色体隐性遗传型Alport综合征约2/3的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋.
底膜中表达
在肾脏的包曼囊壁和集合管 基底膜表达
肾脏：1.α3α4α5不能取代α1α2α1，改变正常的基质受体和细胞骨架，阻止肾脏适当地过滤 血液从而导致血液和蛋白质进入尿液，刺激炎症因子的产生。 2. 影响肾小球周围的血管血压，刺激内皮细胞分泌内皮素，进而激活肾小球系膜细胞，同时 降低渗透屏障作用。
治疗
01
03
药物干预
1. 肾素-血管紧张素-醛固 酮系统抑制剂：调节肾脏
血流动力和抗纤维化 2. 环孢素A：免疫抑制剂
02
修复治疗
基因治疗 干细胞治疗
肾脏替代治疗
1. 肾脏透析 2. 肾脏移植：是目前 唯一的有效治疗方法。
02 Alport遗传与基因检测
Alport相关基因突变类型
HGMD数据库报道突变类型 Missense/nonsense splicing regulatory small deletions small insertions small indels gross deletions
发病机制
➢ 肾小球是血液过滤器，它可以过滤血液中的一些水分 和废物，产生尿液。
➢ 过滤膜包括3部分：内层为内皮细胞、外层为上皮细 胞，也称足细胞、中间为基底膜GBM。
➢ 基底膜可以作为细胞附着的支架，维持细胞群正常的 结构形态；同时，基底膜与邻近细胞相互作用，影响 细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等。
000或1：10 000，我国尚未统计 ➢Alport占儿童慢性肾功能衰竭患者1.8%～3%
疾病分型
X-连锁显性遗传
COL4A5基因 约80%的病例是由该 基因突变所致
常染色体显性遗传
COL4A3基因 约5%病例
常染色体隐性遗传
COL4A3、COL4A4基因 约占15%病例
双基因遗传
COL4A3/COL4A4/COL4 A5存在在双基因遗传
临床表现
血尿 蛋白尿 间质纤维化 肾衰竭
平滑肌瘤 精神发育落后 聚血小板减少 受累食管、气管
耳
朵
肾 脏
Alport
眼 睛
其
他
渐进性耳聋 听力下降 全音域耳聋
圆锥形晶状体 眼底黄斑，周 围点状和斑点 状视网膜病
表型差异
1.不同遗传性Alport综合征的血尿有什么区别? X连锁显性遗传性：男性患者100%持续性镜下血尿，约67%的Alport综合征男性患者有发作
鉴别诊断
肾小球肾炎：
如IgA肾病、系统性红 斑狼疮、局灶节段肾小 球硬化或微小病变型肾 病 1. 合并眼睛或耳朵等其 他肾外表现 2. 肾活检
Alport综合征
基因检测
薄基底膜肾病：
1. Alport患者肾小球基膜 不规则增厚与变薄交替存 在，致密层撕裂。 2. 肾组织冰冻切片染色， 显示ɑ3、ɑ4、ɑ5缺失， 或呈间断分布，而薄基底 膜肾病则显示分布正常
发病历程
2 出现血尿
4 肾小球硬化
3 蛋白尿、纤维化
诊断标准
四项诊断标准
➢ 血尿或慢性肾衰家族史 ➢ 肾活检、电镜检查有典型病变 ➢ 进行性感音神经性耳聋 ➢ 眼部病变。 符合四项中的三项便可诊断为Alport综合征便可诊断为Alport综合征
新的wenku.baidu.com测方法
➢北京大学第一医院首先在国内开展皮肤活检技术，用免疫荧光染色分析Ⅳ胶原a 链，整个过程操作简单、创伤小、花费少而更有效。 ➢基因突变分析，对无症状的携带者、产前筛查、鉴别诊断等具有意义。
➢ IV型胶原蛋白由足细胞产生，是成熟肾小球基底膜的 主要成分
Alport是由于编码IV胶原α链的基因突变而产生的疾病
蛋白链 Ⅳ型胶原分子 Ⅳ型胶原网
基因COL4A1——COL4A6
Alport
在未发育成熟的肾单位广 泛表达，在肾成熟过程被
α3α4α5取代
在肾小球基底膜、远端肾 小管基底膜、眼、耳蜗基
表型差异
3.不同遗传型Alport综合征的预后如何 ? X连锁型男性患者肾脏预后极差，通常从肾功能开始异常至肾衰竭大约5~10年。女
性患者预后相对较好，部分女性患者也会出现肾衰竭，至40岁大约12%、60岁以上大约 30%~40%的患者出现肾衰竭。总体来说，X连锁型Alport综合征女性患者临床表现较 男性患者症状轻且差异很大。
基因检测在Alport综合征中的应用
目 录
Alport综合征简介 Alport遗传与基因检测
特殊案例
01 Alport综合征简介
疾病概述
➢ 是儿童最常见遗传性进行性肾炎 ➢ 临床上主要包括肾脏疾病、听力损失、眼部异常 ➢ Alport综合症又名眼-耳-肾综合征，家族性肾炎 ➢ 在美国Alport综合征基因突变发生频率大约为1：5
IV型胶原蛋白也是内耳结构的重要组成部分，特别是Corti器官，其功能是将声波转化为脑的神 经冲动，IV型胶原的变化常常导致内耳功能异常，导致听力损失。 在眼睛中，这种蛋白质对于保持晶状体的形状和视网膜的正常颜色是重要的，IV型胶原蛋白的 异常会导致晶状体畸形和视网膜异常色素沉着。
1 无明显症状 水
gross insertions/duplications complex rearrangements repeat variants public total
COL4A5 432 159 0 132 50 10 113 5 8 0 909
COL4A4 99 20 0 35 8 1 6 1 0 0 170
常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾衰间竭，30岁前几乎所有患者均出现肾 衰竭。
常染色体显性遗传型的患者临床表现相对轻些。
4.X连锁显性遗传型Alport综合征女性有什么特殊之处？ 女性X连锁显性遗传Alport综合征患者，可以作为患儿肾移植的供者，但不应该为
首选，而且必须没有肉眼血尿、没有大量蛋白尿、没有听力异常、没有肾功能异常。
遗传型的杂合子亲属，大约50%~60%、至少80%出现血尿。
2.不同遗传性的Alport综合征在听力障碍有什么区别？ X连锁型Alport综合征中男性发生感音神经性耳聋较女性多见，而且发生的年龄较女性早。 而常染色体隐性遗传型Alport综合征约2/3的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋.
底膜中表达
在肾脏的包曼囊壁和集合管 基底膜表达
肾脏：1.α3α4α5不能取代α1α2α1，改变正常的基质受体和细胞骨架，阻止肾脏适当地过滤 血液从而导致血液和蛋白质进入尿液，刺激炎症因子的产生。 2. 影响肾小球周围的血管血压，刺激内皮细胞分泌内皮素，进而激活肾小球系膜细胞，同时 降低渗透屏障作用。
治疗
01
03
药物干预
1. 肾素-血管紧张素-醛固 酮系统抑制剂：调节肾脏
血流动力和抗纤维化 2. 环孢素A：免疫抑制剂
02
修复治疗
基因治疗 干细胞治疗
肾脏替代治疗
1. 肾脏透析 2. 肾脏移植：是目前 唯一的有效治疗方法。
02 Alport遗传与基因检测
Alport相关基因突变类型
HGMD数据库报道突变类型 Missense/nonsense splicing regulatory small deletions small insertions small indels gross deletions
发病机制
➢ 肾小球是血液过滤器，它可以过滤血液中的一些水分 和废物，产生尿液。
➢ 过滤膜包括3部分：内层为内皮细胞、外层为上皮细 胞，也称足细胞、中间为基底膜GBM。
➢ 基底膜可以作为细胞附着的支架，维持细胞群正常的 结构形态；同时，基底膜与邻近细胞相互作用，影响 细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等。
000或1：10 000，我国尚未统计 ➢Alport占儿童慢性肾功能衰竭患者1.8%～3%
疾病分型
X-连锁显性遗传
COL4A5基因 约80%的病例是由该 基因突变所致
常染色体显性遗传
COL4A3基因 约5%病例
常染色体隐性遗传
COL4A3、COL4A4基因 约占15%病例
双基因遗传
COL4A3/COL4A4/COL4 A5存在在双基因遗传
临床表现
血尿 蛋白尿 间质纤维化 肾衰竭
平滑肌瘤 精神发育落后 聚血小板减少 受累食管、气管
耳
朵
肾 脏
Alport
眼 睛
其
他
渐进性耳聋 听力下降 全音域耳聋
圆锥形晶状体 眼底黄斑，周 围点状和斑点 状视网膜病
表型差异
1.不同遗传性Alport综合征的血尿有什么区别? X连锁显性遗传性：男性患者100%持续性镜下血尿，约67%的Alport综合征男性患者有发作
鉴别诊断
肾小球肾炎：
如IgA肾病、系统性红 斑狼疮、局灶节段肾小 球硬化或微小病变型肾 病 1. 合并眼睛或耳朵等其 他肾外表现 2. 肾活检
Alport综合征
基因检测
薄基底膜肾病：
1. Alport患者肾小球基膜 不规则增厚与变薄交替存 在，致密层撕裂。 2. 肾组织冰冻切片染色， 显示ɑ3、ɑ4、ɑ5缺失， 或呈间断分布，而薄基底 膜肾病则显示分布正常
发病历程
2 出现血尿
4 肾小球硬化
3 蛋白尿、纤维化
诊断标准
四项诊断标准
➢ 血尿或慢性肾衰家族史 ➢ 肾活检、电镜检查有典型病变 ➢ 进行性感音神经性耳聋 ➢ 眼部病变。 符合四项中的三项便可诊断为Alport综合征便可诊断为Alport综合征
新的wenku.baidu.com测方法
➢北京大学第一医院首先在国内开展皮肤活检技术，用免疫荧光染色分析Ⅳ胶原a 链，整个过程操作简单、创伤小、花费少而更有效。 ➢基因突变分析，对无症状的携带者、产前筛查、鉴别诊断等具有意义。
➢ IV型胶原蛋白由足细胞产生，是成熟肾小球基底膜的 主要成分
Alport是由于编码IV胶原α链的基因突变而产生的疾病
蛋白链 Ⅳ型胶原分子 Ⅳ型胶原网
基因COL4A1——COL4A6
Alport
在未发育成熟的肾单位广 泛表达，在肾成熟过程被
α3α4α5取代
在肾小球基底膜、远端肾 小管基底膜、眼、耳蜗基
表型差异
3.不同遗传型Alport综合征的预后如何 ? X连锁型男性患者肾脏预后极差，通常从肾功能开始异常至肾衰竭大约5~10年。女
性患者预后相对较好，部分女性患者也会出现肾衰竭，至40岁大约12%、60岁以上大约 30%~40%的患者出现肾衰竭。总体来说，X连锁型Alport综合征女性患者临床表现较 男性患者症状轻且差异很大。
基因检测在Alport综合征中的应用
目 录
Alport综合征简介 Alport遗传与基因检测
特殊案例
01 Alport综合征简介
疾病概述
➢ 是儿童最常见遗传性进行性肾炎 ➢ 临床上主要包括肾脏疾病、听力损失、眼部异常 ➢ Alport综合症又名眼-耳-肾综合征，家族性肾炎 ➢ 在美国Alport综合征基因突变发生频率大约为1：5
IV型胶原蛋白也是内耳结构的重要组成部分，特别是Corti器官，其功能是将声波转化为脑的神 经冲动，IV型胶原的变化常常导致内耳功能异常，导致听力损失。 在眼睛中，这种蛋白质对于保持晶状体的形状和视网膜的正常颜色是重要的，IV型胶原蛋白的 异常会导致晶状体畸形和视网膜异常色素沉着。
1 无明显症状 水
gross insertions/duplications complex rearrangements repeat variants public total
COL4A5 432 159 0 132 50 10 113 5 8 0 909
COL4A4 99 20 0 35 8 1 6 1 0 0 170
常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾衰间竭，30岁前几乎所有患者均出现肾 衰竭。
常染色体显性遗传型的患者临床表现相对轻些。
4.X连锁显性遗传型Alport综合征女性有什么特殊之处？ 女性X连锁显性遗传Alport综合征患者，可以作为患儿肾移植的供者，但不应该为
首选，而且必须没有肉眼血尿、没有大量蛋白尿、没有听力异常、没有肾功能异常。