HR+Her2_晚期乳腺癌的治疗选择
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主
CONFIRM研究 氟维司群 500mg
PALOMA3研究 Palbociclib+氟维司群
N = 736 HR+/HER2 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 1线内分泌失败 未化疗 绝经后
N = 521 HR+/HER2 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 晚期内分泌治疗失
预先定义不良事件1 (中位随访27.0个月) 消化道不适 热潮红
关节疾病
血栓类疾病 尿道感染 阴道炎 体重增加
氟维司群 (n=428) [%]
48.7 21.7
8.3
3.5 8.7 2.6 1.4
阿那曲唑 (n=423) [%]
45.4 22.2
12.8
4.5 5.9 1.9 2.1
P值
0.4052 0.8036
2009年10月行左乳肿物穿刺 病理：浸润性导管癌II级 ER （+>75%），PR （+>75%），HER-2 （2+），Ki-67( 50-75% ) FISH无扩增 cT2N0M0
新辅助治疗
2009-10-27至2010-03外院行AT方案新辅助化疗6周期
表柔比星 130mg，d1 紫杉醇 300mg，d1
CEA 31.07 ng/ml
CA153 417.4 U/ml
首次出现复发转移
2015年4月：腹部CT示肝多发转移，较大者位于S8段，约6.5x4.6cm
转移灶穿刺活检
2015年4月肝占位穿刺：低分化腺癌，符合乳腺癌转移 ER （中等+50%），PR （中等+50%），HER-2 （1+），Ki-67(
0.0234
0.4599 0.1270 0.5085 0.4410
• 氟维司群耐受性良好，不良事件总体发生率与阿那曲唑相似，多数wenku.baidu.com 良事件都是轻微和短暂的
• 氟维司群关节疾病的发生率显著低于阿那曲唑(P=0.0234)
1. Howell A, et al. Cancer 2005; 104: 236–239. 2. AstraZeneca Data On File.
1.9
缺血性心血管疾病
0
关节疾病
18.8
18.7
关节疾病
2.2
骨质疏松
0.3
0
骨质疏松
0
血栓事件
0.8
1.6
0.2
0.0 0
6
12
18
24
30
36
Time to progression (months)
Hazard ratio (95.14% CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48
Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229–238
结论：氟维司群关节疾病发生率明显更少，安全性 良好
败（允许多线） ≤1线化疗 绝经前+绝经后
0020/0021：氟维司群250mg注册研究（III期研究 ）
内分泌治疗失 败的绝经后晚 期乳腺癌妇女
R 1:1
2项研究的合并分析
氟维司群 250mg (n=428) 阿那曲唑 1mg (n=423)
患者人群绝大部分为TAM治疗期间进展
主要终点：TTP 次要终点
1年
原发性内分泌耐药
内分泌耐药
继发性（获得性）内分泌耐药
内分泌敏感
转移
一线内分泌
一线
PD<6个月
一线内分泌 PD≥6个月
备注：耐药性具有连续性，这些定义主要适合临床试验，不一定适合临床实践。 Cardoso F, et al. Annals of Oncology. 2014 Sep 18
继发内分泌耐药后的选择
内分泌维持治疗？ （1）原发灶与转移灶 HR(+)
比例（50%-75%） （2）毒副反应轻、方便 （3）无内脏危象
维持治疗
虽然缺乏临床试验数据，但对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者化疗后 的内分泌维持治疗，是一个合理选择。
后续治疗的选择
化疗维持治疗？ （1）临床研究数据多
吉西他滨 （2）依从性
Q21d
2010年3月超声评效示SD(4.8cm→4.0cm)
手术治疗
手术方式 左侧乳腺癌改良根治术（2010-03-09）
术后病理：浸润性导管癌，II级，伴低级别导管内癌（约70%），肿 物大小4*1cm，部分癌细胞伴退变，间质轻度纤维化，无脉管癌栓。 腋窝淋巴结转移（0/12)
病理分期：ypT2N0M0
HR+/Her2-转移性乳腺癌的治疗选择
--------从专家共识到临床实践
冉然 北京大学肿瘤医院 乳腺内科
2016-5-25
病例介绍
患者基本信息 王××，女性，56岁，已绝经
疾病诊断信息 主诉：左乳癌改良根治术后6年，发现肝转移
既往史： 否认高血压病、冠心病史， 否认糖尿病史
病例介绍
2009-10乳腺超声发现左乳外上象限低回声结节，大小约4.8X3.2cm， 呈不规则形，结节边缘不光整，不清晰，未见明显钙化灶。周围腺体结 构扭曲，结节周围导管无扩张。CDFI：内可见血流信号 提示：左侧乳腺实性结节—符合BI-RADS 5类，考虑Ca 双侧腋窝未见肿大淋巴结
26.4m vs. 22.3m
Proport 0.8
ion of 0.7
patients alive
0.6 0.5
0.4
Hazard Ratio (95% CI) p-value
0.81 (0.69, 0.96) 0.016*
* Nominal value, cannot be claimed as statistically significant as no adjustments were made for multiplicity
术后辅助治疗
辅助化疗 无
辅助放疗 无
辅助内分泌治疗 他莫昔芬 X 5年
50岁，未绝经 T2N0M0 Luminal B,HER-2阴性
出现症状及肝功能异常
2015年2月：肝区不适
2015年4月：AST 225 IU/L， ALT 278 IU/L
保肝治疗后
AST 62 IU/L , ALT 19 IU/L
Proportio 1.0
n
not
progresse d
0.8
0.6
0.4
Median TTP:
Fulvestrant 5.5 months Anastrozole 4.1 months
Median follow-up 15.1 months
Fulvestrant 250 mg Anastrozole 1 mg
内分泌维持治疗？ （1）原发灶与转移灶 HR(+)
比例（50%-75%） （2）毒副反应轻、方便 （3）无内脏危象
继发内分泌耐药的定义
原发性内分泌耐药
辅助内分泌治疗<2年内复发
继发性（获得性）内分泌耐药
辅助内分泌治疗>2年 且结束12个月内复发
手术
辅助内分泌治疗
辅助治疗 结束后1年
辅助治疗 结束超过
NCCN指南中建议，激素受体阳性乳腺癌，辅助治疗期间及结束1 年内复发的患者，其治疗原则与晚期一线ET失败患者相同
现有大型临床研究中，均将此两种患者类型作为内分泌治疗耐药患 者，进行统一研究
晚期乳腺癌的继发内分泌耐药治疗----入组人群
0020/0021研究 氟维司群 250mg
N = 851 HR+/HER2 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 晚期内分泌治疗期 绝经后 TAM类药物进展为
1-4级不良事件 (%)
500mg (n=361)
250mg (n=374)
3级不良事件 (%)
500mg (n=361)
子宫内膜异常增生
0
0
子宫内膜异常增生
0
胃肠功能障碍
20.2
20.3
胃肠功能障碍
2.2
热潮红
8.3
6.1
热潮红
0
注射部位反应
13.6
13.4
注射部位反应
0.3
缺血性心血管疾病
1.4
氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM
N = 736
内分泌治疗失败的 激素受体阳性绝经后 进展期乳腺癌
（辅助治疗期间后结束1 年内进展，或接受晚期 一线内分泌治疗失败）
氟维司群 500 mg 氟维司群 250 mg
首要研究终点: TTP
次要研究终点: ORR, CBR, DoCB, OS, QOL
氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM
主要终点：TTP – 500mg较250mg显著降低进展风险20%
1.0
氟维司群500mg (n=362)
氟维司群250mg (n=374) 0.8
HR=0.80
0.6
95%CI=0.68-0.94
P=0.006
0.4
无进展生存率
0.2
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 时间 (月)
+20%)
DFS 5年 (TAM停药12个月内）
一线治疗的选择
内分泌治疗？
化疗？
一线治疗的选择
内分泌治疗？
化疗？
（1）原发灶和转移灶
（1）TAM治疗期间复发
ER(+>50%)
（2）内脏转移
PR(+>50%)
（肝脏多发）
Her2阴性
（3）内脏危象
（2）DFS时间大于2年 内脏危象：是指严重的器官功能障碍，可通 （3）新辅助化疗疗效欠过佳 患者症状和体征、实验室结果以及病情发
展较快几个方面进行评估。内脏危象不仅是
内脏存在转移，更意味着重要的内脏问题导
致临床治疗需更快速地采用有效方案。
一线治疗
给药时间 2015年4月至2015年9月
给药方案 多西他赛 75mg/m2 60mg d1、d8（过敏） 吉西他滨 1000mg/m2 1400mg d1、1600mg d8 Q21d 8cycles..
毒副反应：呕吐0级，血小板下降2级，肝功能增高2级 周围神经毒性 0级
一线治疗的疗效评价
治疗前
右肝（S8） 右肝（S8）
65mm
55mm
病例介绍
右肝（S8） 右肝（S8）
治疗前
65mm
55mm
2周期
48mm
37mm
缩小29%
SD
病例介绍
右肝（S8） 右肝（S8）
治疗前
65mm
55mm
2周期
48mm
重要基线特征：
• 既往内分泌治疗可为他莫昔芬也可为AI • 几乎一半的患者在辅助内分泌治疗期间进展：FUL 500, 48%; FUL 250, 45%
CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600.
Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.
氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM
次要终点：OS – 500mg较250mg延长4.1月总生存
1.0
Fulvestrant 500 mg
中位OS
0.9
Fulvestrant 250 mg
0.3
0.2
0.1
0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80
Time (months)
Angelo Di Leo, Presented at SABCS 2012
氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM
500mg较250mg没有显著增加不良事件发生率
缩小29%
SD
4周期
30mm
28mm
缩小52%
PR
6周期
25mm
27mm
缩小57%
PR
8周期
25mm
27mm
缩小57%
PR
全程管理治疗模式—维持治疗
化疗维持治疗 原方案维持：吉西他滨 换药维持：卡培他滨
内分泌维持治疗 AI 氟维司群
后续治疗的选择
化疗维持治疗？ （1）临床研究数据多
吉西他滨 （2）依从性
37mm
缩小29%
SD
4周期
30mm
28mm
缩小52%
PR
病例介绍
右肝（S8） 右肝（S8）
治疗前
65mm
55mm
2周期
48mm
37mm
缩小29%
SD
4周期
30mm
28mm
缩小52%
PR
6周期
25mm
27mm
缩小57%
PR
病例介绍
右肝（S8） 右肝（S8）
治疗前
65mm
55mm
2周期
48mm
37mm
•ORR •DOR •TTF •TTD •耐受性
TTP=至肿瘤进展时间；ORR=客观缓解率；DOR=缓解持续时间；TTF=至治疗失败时间；TTD=至死亡时间 Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.
结论：氟维司群250mg与阿那曲唑1mg疗效相似
CONFIRM研究 氟维司群 500mg
PALOMA3研究 Palbociclib+氟维司群
N = 736 HR+/HER2 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 1线内分泌失败 未化疗 绝经后
N = 521 HR+/HER2 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 晚期内分泌治疗失
预先定义不良事件1 (中位随访27.0个月) 消化道不适 热潮红
关节疾病
血栓类疾病 尿道感染 阴道炎 体重增加
氟维司群 (n=428) [%]
48.7 21.7
8.3
3.5 8.7 2.6 1.4
阿那曲唑 (n=423) [%]
45.4 22.2
12.8
4.5 5.9 1.9 2.1
P值
0.4052 0.8036
2009年10月行左乳肿物穿刺 病理：浸润性导管癌II级 ER （+>75%），PR （+>75%），HER-2 （2+），Ki-67( 50-75% ) FISH无扩增 cT2N0M0
新辅助治疗
2009-10-27至2010-03外院行AT方案新辅助化疗6周期
表柔比星 130mg，d1 紫杉醇 300mg，d1
CEA 31.07 ng/ml
CA153 417.4 U/ml
首次出现复发转移
2015年4月：腹部CT示肝多发转移，较大者位于S8段，约6.5x4.6cm
转移灶穿刺活检
2015年4月肝占位穿刺：低分化腺癌，符合乳腺癌转移 ER （中等+50%），PR （中等+50%），HER-2 （1+），Ki-67(
0.0234
0.4599 0.1270 0.5085 0.4410
• 氟维司群耐受性良好，不良事件总体发生率与阿那曲唑相似，多数wenku.baidu.com 良事件都是轻微和短暂的
• 氟维司群关节疾病的发生率显著低于阿那曲唑(P=0.0234)
1. Howell A, et al. Cancer 2005; 104: 236–239. 2. AstraZeneca Data On File.
1.9
缺血性心血管疾病
0
关节疾病
18.8
18.7
关节疾病
2.2
骨质疏松
0.3
0
骨质疏松
0
血栓事件
0.8
1.6
0.2
0.0 0
6
12
18
24
30
36
Time to progression (months)
Hazard ratio (95.14% CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48
Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229–238
结论：氟维司群关节疾病发生率明显更少，安全性 良好
败（允许多线） ≤1线化疗 绝经前+绝经后
0020/0021：氟维司群250mg注册研究（III期研究 ）
内分泌治疗失 败的绝经后晚 期乳腺癌妇女
R 1:1
2项研究的合并分析
氟维司群 250mg (n=428) 阿那曲唑 1mg (n=423)
患者人群绝大部分为TAM治疗期间进展
主要终点：TTP 次要终点
1年
原发性内分泌耐药
内分泌耐药
继发性（获得性）内分泌耐药
内分泌敏感
转移
一线内分泌
一线
PD<6个月
一线内分泌 PD≥6个月
备注：耐药性具有连续性，这些定义主要适合临床试验，不一定适合临床实践。 Cardoso F, et al. Annals of Oncology. 2014 Sep 18
继发内分泌耐药后的选择
内分泌维持治疗？ （1）原发灶与转移灶 HR(+)
比例（50%-75%） （2）毒副反应轻、方便 （3）无内脏危象
维持治疗
虽然缺乏临床试验数据，但对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者化疗后 的内分泌维持治疗，是一个合理选择。
后续治疗的选择
化疗维持治疗？ （1）临床研究数据多
吉西他滨 （2）依从性
Q21d
2010年3月超声评效示SD(4.8cm→4.0cm)
手术治疗
手术方式 左侧乳腺癌改良根治术（2010-03-09）
术后病理：浸润性导管癌，II级，伴低级别导管内癌（约70%），肿 物大小4*1cm，部分癌细胞伴退变，间质轻度纤维化，无脉管癌栓。 腋窝淋巴结转移（0/12)
病理分期：ypT2N0M0
HR+/Her2-转移性乳腺癌的治疗选择
--------从专家共识到临床实践
冉然 北京大学肿瘤医院 乳腺内科
2016-5-25
病例介绍
患者基本信息 王××，女性，56岁，已绝经
疾病诊断信息 主诉：左乳癌改良根治术后6年，发现肝转移
既往史： 否认高血压病、冠心病史， 否认糖尿病史
病例介绍
2009-10乳腺超声发现左乳外上象限低回声结节，大小约4.8X3.2cm， 呈不规则形，结节边缘不光整，不清晰，未见明显钙化灶。周围腺体结 构扭曲，结节周围导管无扩张。CDFI：内可见血流信号 提示：左侧乳腺实性结节—符合BI-RADS 5类，考虑Ca 双侧腋窝未见肿大淋巴结
26.4m vs. 22.3m
Proport 0.8
ion of 0.7
patients alive
0.6 0.5
0.4
Hazard Ratio (95% CI) p-value
0.81 (0.69, 0.96) 0.016*
* Nominal value, cannot be claimed as statistically significant as no adjustments were made for multiplicity
术后辅助治疗
辅助化疗 无
辅助放疗 无
辅助内分泌治疗 他莫昔芬 X 5年
50岁，未绝经 T2N0M0 Luminal B,HER-2阴性
出现症状及肝功能异常
2015年2月：肝区不适
2015年4月：AST 225 IU/L， ALT 278 IU/L
保肝治疗后
AST 62 IU/L , ALT 19 IU/L
Proportio 1.0
n
not
progresse d
0.8
0.6
0.4
Median TTP:
Fulvestrant 5.5 months Anastrozole 4.1 months
Median follow-up 15.1 months
Fulvestrant 250 mg Anastrozole 1 mg
内分泌维持治疗？ （1）原发灶与转移灶 HR(+)
比例（50%-75%） （2）毒副反应轻、方便 （3）无内脏危象
继发内分泌耐药的定义
原发性内分泌耐药
辅助内分泌治疗<2年内复发
继发性（获得性）内分泌耐药
辅助内分泌治疗>2年 且结束12个月内复发
手术
辅助内分泌治疗
辅助治疗 结束后1年
辅助治疗 结束超过
NCCN指南中建议，激素受体阳性乳腺癌，辅助治疗期间及结束1 年内复发的患者，其治疗原则与晚期一线ET失败患者相同
现有大型临床研究中，均将此两种患者类型作为内分泌治疗耐药患 者，进行统一研究
晚期乳腺癌的继发内分泌耐药治疗----入组人群
0020/0021研究 氟维司群 250mg
N = 851 HR+/HER2 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 晚期内分泌治疗期 绝经后 TAM类药物进展为
1-4级不良事件 (%)
500mg (n=361)
250mg (n=374)
3级不良事件 (%)
500mg (n=361)
子宫内膜异常增生
0
0
子宫内膜异常增生
0
胃肠功能障碍
20.2
20.3
胃肠功能障碍
2.2
热潮红
8.3
6.1
热潮红
0
注射部位反应
13.6
13.4
注射部位反应
0.3
缺血性心血管疾病
1.4
氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM
N = 736
内分泌治疗失败的 激素受体阳性绝经后 进展期乳腺癌
（辅助治疗期间后结束1 年内进展，或接受晚期 一线内分泌治疗失败）
氟维司群 500 mg 氟维司群 250 mg
首要研究终点: TTP
次要研究终点: ORR, CBR, DoCB, OS, QOL
氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM
主要终点：TTP – 500mg较250mg显著降低进展风险20%
1.0
氟维司群500mg (n=362)
氟维司群250mg (n=374) 0.8
HR=0.80
0.6
95%CI=0.68-0.94
P=0.006
0.4
无进展生存率
0.2
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 时间 (月)
+20%)
DFS 5年 (TAM停药12个月内）
一线治疗的选择
内分泌治疗？
化疗？
一线治疗的选择
内分泌治疗？
化疗？
（1）原发灶和转移灶
（1）TAM治疗期间复发
ER(+>50%)
（2）内脏转移
PR(+>50%)
（肝脏多发）
Her2阴性
（3）内脏危象
（2）DFS时间大于2年 内脏危象：是指严重的器官功能障碍，可通 （3）新辅助化疗疗效欠过佳 患者症状和体征、实验室结果以及病情发
展较快几个方面进行评估。内脏危象不仅是
内脏存在转移，更意味着重要的内脏问题导
致临床治疗需更快速地采用有效方案。
一线治疗
给药时间 2015年4月至2015年9月
给药方案 多西他赛 75mg/m2 60mg d1、d8（过敏） 吉西他滨 1000mg/m2 1400mg d1、1600mg d8 Q21d 8cycles..
毒副反应：呕吐0级，血小板下降2级，肝功能增高2级 周围神经毒性 0级
一线治疗的疗效评价
治疗前
右肝（S8） 右肝（S8）
65mm
55mm
病例介绍
右肝（S8） 右肝（S8）
治疗前
65mm
55mm
2周期
48mm
37mm
缩小29%
SD
病例介绍
右肝（S8） 右肝（S8）
治疗前
65mm
55mm
2周期
48mm
重要基线特征：
• 既往内分泌治疗可为他莫昔芬也可为AI • 几乎一半的患者在辅助内分泌治疗期间进展：FUL 500, 48%; FUL 250, 45%
CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600.
Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.
氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM
次要终点：OS – 500mg较250mg延长4.1月总生存
1.0
Fulvestrant 500 mg
中位OS
0.9
Fulvestrant 250 mg
0.3
0.2
0.1
0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80
Time (months)
Angelo Di Leo, Presented at SABCS 2012
氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM
500mg较250mg没有显著增加不良事件发生率
缩小29%
SD
4周期
30mm
28mm
缩小52%
PR
6周期
25mm
27mm
缩小57%
PR
8周期
25mm
27mm
缩小57%
PR
全程管理治疗模式—维持治疗
化疗维持治疗 原方案维持：吉西他滨 换药维持：卡培他滨
内分泌维持治疗 AI 氟维司群
后续治疗的选择
化疗维持治疗？ （1）临床研究数据多
吉西他滨 （2）依从性
37mm
缩小29%
SD
4周期
30mm
28mm
缩小52%
PR
病例介绍
右肝（S8） 右肝（S8）
治疗前
65mm
55mm
2周期
48mm
37mm
缩小29%
SD
4周期
30mm
28mm
缩小52%
PR
6周期
25mm
27mm
缩小57%
PR
病例介绍
右肝（S8） 右肝（S8）
治疗前
65mm
55mm
2周期
48mm
37mm
•ORR •DOR •TTF •TTD •耐受性
TTP=至肿瘤进展时间；ORR=客观缓解率；DOR=缓解持续时间；TTF=至治疗失败时间；TTD=至死亡时间 Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.
结论：氟维司群250mg与阿那曲唑1mg疗效相似